| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Factor XIa (FXIa). Milvexian is a highly selective and reversible inhibitor of the activated form of factor XI (FXIa), a serine protease in the intrinsic pathway of the coagulation cascade. It binds directly to the active site of FXIa. By inhibiting FXIa, milvexian blocks the amplification loop of thrombin generation, reducing the formation of fibrin clots. Because FXI is primarily involved in pathological thrombus formation rather than normal hemostasis, FXIa inhibition is expected to decouple antithrombotic efficacy from bleeding risk, offering a potentially safer profile than traditional anticoagulants.
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| 体外研究 (In Vitro) |
Milvexian（约 10 μM）对 ADP、花生四烯酸或人类激活的胶原蛋白没有影响，尽管它可以延长部分粉末激活的激活期 [1]。
在无细胞生化分析中，milvexian 可直接抑制人源和兔源凝血因子 XIa，其 Ki 值分别为 0.11 nM 和 0.38 nM。它对 FXIa 具有高度选择性，优于其他凝血因子（例如 FXI、FVIIa、FXa、凝血酶、纤溶酶）以及超过 100 种蛋白酶和激酶。抑制活性采用显色或荧光底物法测定。抑制作用是可逆的，且与底物呈竞争性抑制。该化合物对犬和鼠的 FXIa 具有相似的效力，但对小鼠的 FXIa 的效力略弱，表明其具有物种选择性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
建模后第1天和第2天，静脉注射Milvexian（20 mg/kg）的平均静脉浓度分别为2000 nM和40 nM [1]。Milvexian（静脉输注，0.8 mg/kg）平均可在约10分钟和8小时内抑制血栓形成（0.063-4 + 0.04-2.68 mg/kg，静脉输注加持续静脉输注）[2]。兔药代动力学研究[1] 给药途径（mg/kg） 吸收率（mL/min/kg） 分布容积（L/kg） 半衰期（h） 口服生物利用度百分比 静脉/口服 18 6.7 1.4 2.5 14
由于其靶点FXIa是一种血浆蛋白，因此Milvexian通常不进行细胞试验。然而，其活性已在基于人血浆的功能性试验中得到评估。Milvexian以剂量依赖的方式延长活化部分凝血酶原时间（aPTT），而对凝血酶原时间（PT）的影响极小。这种选择性证实了其作用于内源性凝血途径的机制。在全血试验中，Milvexian在流动条件下（例如，使用灌注室）抑制血栓形成，并降低血栓重量和稳定性。其延长aPTT的IC50值在亚微摩尔范围内，与其强效的FXIa抑制作用相符。 |
| 酶活实验 |
FXIa酶活性采用显色法测定。将重组人FXIa与不同浓度的米尔维克斯（0.001-1000 nM）在Tris缓冲盐溶液（pH 7.4）中于室温孵育10-60分钟。加入FXIa特异性显色底物（例如S-2366、焦谷氨酸-脯氨酸-精氨酸-对硝基苯胺），并监测405 nm处的吸光度随时间的变化，因为底物被裂解并释放出对硝基苯胺。以初始线性反应速率对抑制剂浓度作图，得到抑制曲线。利用Cheng-Prusoff方程，根据IC50值计算Ki值，该方程适用于竞争性抑制，并考虑了底物浓度和酶的Km值。
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| 细胞实验 |
由于米尔维辛（Milvexian）的作用靶点是血浆丝氨酸蛋白酶，因此通常不用于标准细胞培养实验。取而代之的是，采用血浆或全血功能测定法。对于离体药效学测定，将人全血收集于柠檬酸钠抗凝管中，并加入米尔维辛（0.001-10 uM）。使用凝血分析仪测定活化部分凝血酶原时间（aPTT），该分析仪通过浊度变化或电机械方式检测血栓形成。同时测定凝血酶原时间（PT）作为对照。使用微流控装置，在动脉剪切速率（例如 1500 s-¹）下，将全血灌注到胶原蛋白涂层表面，并通过荧光显微镜定量分析血小板和纤维蛋白沉积，从而评估米尔维辛对血栓形成的影响。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：兔电刺激诱导颈动脉血栓模型[1]
剂量：预防组：0.063 + 0.04、0.25 + 0.17 和 1 + 0.67 (mg/kg + mg/kg/h)；治疗组：0.25 + 0.17 和 1 + 0.67 (mg/kg + mg/kg/h) 给药途径：静脉注射加持续输注。 实验结果：颈动脉血流量 (CBF) 降低至 32-76%，血栓重量降低 15-70%。15 分钟后，CBF 降低至对照组的 40%。75 分钟后，CBF 降低至 39-66%。 动物/疾病模型：兔角质层出血时间模型[1] 剂量：预防：0.063+0.04、0.25+0.17、1+0.67 (mg/kg+mg/kg/h) 治疗：0.25+0.17 和 1+0.67 (mg/kg+mg/kg/h) 给药途径：静脉注射(iv)加持续输注 实验结果：不与阿司匹林合用可增加颈动脉血流量(BT)。 动物/疾病模型：兔动静脉分流模型[2] 剂量：预防组：0.063 + 0.04、0.25 + 0.17、1 + 0.67 (mg/kg + mg/kg/h) 预防组：0.063 + 0.04、0.25 + 0.17、1 + 0.67 (mg/kg + mg/kg/h) 0.25 + 0.17、1.0 + 0.67 和 4.0 + 2.68 mg/kg 给药途径：静脉注射加持续输注 实验结果：血栓重量减少了34.3% - 66.9%。 APTT 延长时间增加了 1.54-3.12 倍，但 PT 和 TT 没有变化。 米尔维辛的体内抗血栓疗效已在多种动物模型中得到证实。在电刺激诱导的兔颈动脉血栓模型中，口服米尔维辛（0.1-1 mg/kg）可剂量依赖性地减少血栓重量和血管阻塞。在静脉血栓（例如下腔静脉狭窄）大鼠模型中，与FXa或凝血酶抑制剂相比，米尔维辛可减少血栓形成，且对出血时间的影响极小。在食蟹猴的动静脉分流血栓模型中，米尔维辛也显示出疗效。典型的给药途径是灌胃，剂量范围为0.1-30 mg/kg，每日一次或两次。主要终点是血栓质量或血管阻塞时间。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在临床前动物和人体中，Milvexian 具有良好的口服生物利用度。在健康志愿者中，单次口服 25-200 mg 后，该化合物被迅速吸收，达峰时间 (Tmax) 为 1-3 小时。其末端消除半衰期 (t1/2) 约为 5-15 小时，支持每日一次或两次给药。口服生物利用度高 (>50%)。Milvexian 与血浆蛋白的结合率中等 (约 80-90%)。它主要通过 CYP3A4 代谢，其清除主要为非肾脏途径，但部分以原形经尿液排出。食物对其吸收的影响很小。暴露量 (AUC) 与剂量成正比增加。动物体内的药代动力学特征一致：例如，在犬中，Tmax 为 1.6 小时，半衰期为 6.0 小时。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床前毒理学研究中，米尔维辛展现出良好的安全性，且治疗窗较宽。在抗血栓剂量下，动物模型中出血时间未见显著延长，这与其FXIa机制相符。在大鼠和犬的重复给药毒性研究（长达28-90天）中，未观察到主要靶器官毒性。该药无基因毒性、无致畸性，且不引起QT间期延长。迄今为止的临床试验表明，米尔维辛总体耐受性良好，在某些剂量下出血率与安慰剂相当。最常见的不良事件为轻微出血（例如瘀伤）和胃肠道症状。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Milvexian 正在临床试验 NCT03766581 中进行研究（一项关于 BMS-986177 用于预防服用阿司匹林和氯吡格雷的患者中风的研究）。
Milvexian是百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）和强生公司（Janssen）合作研发的药物，是目前临床开发中最先进的口服FXIa抑制剂。截至2025年，Milvexian已进入III期临床试验（例如LIBREXIA），用于预防房颤患者卒中、急性心肌梗死二级预防以及治疗急性冠脉综合征。该药物已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道资格认定。Milvexian的化学名称为BMS-986177，目前尚未获得任何监管机构的批准。在研究用途方面，Milvexian是研究FXIa在血栓形成中作用的重要工具。其分子式为C28H23Cl2F2N9O2，分子量为626.44。 |
| 分子式 |
C28H23CL2F2N9O2
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|---|---|
| 分子量 |
626.4441
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| 精确质量 |
625.131
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| CAS号 |
1802425-99-5
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| 相关CAS号 |
1802426-00-1 (TFA);1802425-99-5;
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| PubChem CID |
118277544
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.60±0.1 g/cm3
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| LogP |
4
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| tPSA |
123
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
43
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| 分子复杂度/Complexity |
1100
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
C[C@@H]1CCC[C@@H](C2=NC=CC(=C2)C3=C(C=NN3C(F)F)NC1=O)N4C=NC(=CC4=O)C5=C(C=CC(=C5)Cl)N6C=C(N=N6)Cl
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| InChi Key |
FSWFYCYPTDLKON-CMJOXMDJSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H23Cl2F2N9O2/c1-15-3-2-4-23(20-9-16(7-8-33-20)26-21(36-27(15)43)12-35-41(26)28(31)32)39-14-34-19(11-25(39)42)18-10-17(29)5-6-22(18)40-13-24(30)37-38-40/h5-15,23,28H,2-4H2,1H3,(H,36,43)/t15-,23+/m1/s1
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| 化学名 |
(9R,13S)-13-[4-[5-chloro-2-(4-chlorotriazol-1-yl)phenyl]-6-oxopyrimidin-1-yl]-3-(difluoromethyl)-9-methyl-3,4,7,15-tetrazatricyclo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-one
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 100 mg/mL (~159.63 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5963 mL | 7.9816 mL | 15.9632 mL | |
| 5 mM | 0.3193 mL | 1.5963 mL | 3.1926 mL | |
| 10 mM | 0.1596 mL | 0.7982 mL | 1.5963 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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