Misoprostol   中文名称: 米索前列醇

Misoprostol is an agonist of prostaglandin E2 (PGE2) receptors, binding to EP2, EP3, and EP4 subtypes with reported binding constants (Kc) of 34 nM, 7.9 nM, and 23 nM, respectively.[1]

米索前列醇是一种 PGE2 受体激动剂，临床上用作抗溃疡剂，通过保护性 PGE2 EP2、EP3 和 EP4 受体发出信号，可减轻小鼠大脑中动脉闭塞再灌注 (MCAO-RP) 模型中的脑损伤。在 MCAO 时或 MCAO 后 2 小时服用米索前列醇，可显著挽救 24 小时和 72 小时的梗塞体积。免疫细胞化学表明，在再灌注过程中，大脑皮层和纹状体的神经元和内皮细胞中的 EP2 和 EP4 受体受到动态调节，而 EP3 受体的表达有限。与对照同窝小鼠相比，EP3−/− 小鼠的梗塞体积没有显著变化。此外，对 EP3+/+ 和 EP3−/− 小鼠施用米索前列醇显示出相似的梗塞挽救水平，表明米索前列醇保护作用不是通过 EP3 受体介导的。总之，这些发现表明米索前列醇作为脑缺血保护剂的一种新功能，通过 PGE2 EP2 和/或 EP4 受体起作用。

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在用 NMDA (10 μM) 处理或经受氧糖剥夺 (OGD) 的初级神经元培养物和器官型海马切片中，浓度为 10 nM 至 10 μM 的 Misoprostol 未引起任何保护性反应。[1]

在小鼠大脑中动脉阻塞-再灌注 (MCAO-RP) 模型中，在 90 分钟 MCAO 开始时皮下注射 Misoprostol (1 mg/kg)，随后在再灌注 6 小时和 12 小时再次注射，可在缺血后 24 小时显著减少大脑皮层、纹状体和半球的梗死体积。治疗组的神经功能评分也显著改善。[1]
在 MCAO 开始后 2 小时给药，随后在 8 小时和 14 小时追加剂量，Misoprostol 再次在 24 小时显著减少大脑皮层、纹状体和半球的梗死体积，并改善神经功能评分。[1]
在 MCAO 后 2 小时给药，随后在 6 小时和 12 小时追加剂量，并在 72 小时检查脑组织，Misoprostol 提供了类似的保护作用，在这个延迟的时间点显著减少了梗死体积并改善了神经功能评分。[1]
激光多普勒血流测量表明，在缺血和再灌注期间，载体组和 Misoprostol 治疗组之间的脑血流量没有差异。[1]
使用 EP3 受体敲除 (EP3-/-) 小鼠的研究表明，EP3 受体的基因缺失不影响 MCAO-RP 模型中的梗死体积。此外，对 EP3-/- 小鼠给予 Misoprostol 所产生的梗死减少程度与野生型 (EP3+/+) 小鼠相似，表明 Misoprostol 的神经保护作用不是通过 EP3 受体介导的。[1]
免疫组织化学分析揭示了再灌注期间 EP2 和 EP4 受体表达的动态调节。在缺血核心区神经元表达减少，而在再灌注 4 小时时，梗死周围区域的内皮细胞表达显著诱导。到 24 小时，EP2（而非 EP4）表达在内皮细胞中持续存在。这表明梗死周围区域的内皮细胞和/或神经元是 Misoprostol 的潜在细胞靶点。[1]

进行了免疫细胞化学（免疫染色）以研究受体表达。在指定时间点采集假手术组和 MCAO-RP 小鼠的脑组织。可能对切片进行抗原修复、封闭，然后与针对 EP2、EP3、EP4 受体以及细胞特异性标记物（例如，神经元的 NeuN，内皮细胞的 Factor VIII 或 ICAM-1，星形胶质细胞的 GFAP，小胶质细胞的 Iba1）的一抗孵育。洗涤后，与适当的荧光标记二抗孵育。使用显微镜评估共定位，以确定再灌注期间特定细胞类型中的受体表达。[1]
为了评估体外神经保护作用，使用了初级神经元培养物和器官型海马切片。用兴奋性毒性药物 NMDA (10 μM) 处理这些培养物/切片或使其经受氧糖剥夺 (OGD) 以诱导损伤。应用浓度为 10 nM 至 10 μM 的 Misoprostol。评估神经元存活或损伤情况，但在这些条件下未观察到保护作用。[1]

皮下注射米索前列醇，在MCAO发生时和MCAO发生后2小时给药，均可显著减少梗死面积，在MCAO发生后24小时和72小时给药，其保护作用相当。[1]

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在大脑中动脉闭塞-再灌注（MCAO-RP）模型中，使用雄性小鼠（10-12周龄，20-25克）。在异氟烷麻醉下，通过90分钟可逆性右侧大脑中动脉闭塞诱导局灶性脑缺血，随后进行22.5小时或72小时的再灌注。[1]
米索前列醇以羟丙基甲基纤维素（HPMC）为溶剂配制。小鼠接受皮下注射赋形剂或米索前列醇（剂量为1 mg/kg）[1]。采用三种不同的给药方案：1）首次给药于大脑中动脉闭塞（MCAO）发生时，随后在再灌注后6小时和12小时再次给药；2）首次给药于MCAO发生后2小时，随后在8小时和14小时再次给药；3）首次给药于MCAO发生后2小时，随后在6小时和12小时再次给药，并在72小时终止实验[1]。在MCAO发生后24小时或72小时，使用氯化三苯基四氮唑（TTC）染色或组织病理学方法评估梗死体积。在22.5小时评估神经功能缺损。在不同的队列中监测生理参数（例如直肠温度）和脑血流量（通过激光多普勒血流仪）。[1]
对于涉及 EP3 受体敲除小鼠的研究，按照类似的方案，对 12 周龄的雄性 EP3-/- 和 EP3+/+ 同窝小鼠进行 MCAO-RP 手术，并分别给予或不给予米索前列醇治疗。[1]

吸收、分布和排泄
口服800µg米索前列醇后，AUC为2.0192±0.8032hg/mL，Cmax为2.6830±1.2161ng/mL，tmax为0.345±0.186h。舌下含服800µg米索前列醇后，AUC为3.2094±1.0417hg/mL，Cmax为2.4391±1.1567ng/mL，tmax为0.712±0.415h。 800µg 口腔含服米索前列醇后，AUC 为 2.0726±0.3578hg/mL，Cmax 为 1.3611±0.3436ng/mL，tmax 为 1.308±0.624h。
放射性标记的口服米索前列醇剂量中，高达 73.2±4.6% 可从尿液中回收。
关于米索前列醇分布容积的数据很少。米索前列醇活性代谢物的表观分布容积在肾功能正常的受试者中为 13.6±8.0 L/kg，轻度肾功能损害的受试者中为 17.3±23.0 L/kg，中度肾功能损害的受试者中为 14.3±6.8 L/kg，终末期肾病患者的受试者中为 11.0±9.6 L/kg。
由于米索前列醇在吸收前或吸收过程中迅速脱酯，因此通常在血浆中检测不到。米索前列醇的活性代谢物米索前列醇酸的全身清除率为 0.286 L/kg/min。轻度肾功能损害受试者的总清除率为 0.226±0.073 L/kg/min，中度肾功能损害受试者的总清除率为 0.270±0.103 L/kg/min，终末期肾病受试者的总清除率为 0.105±0.052 L/kg/min。
口服后迅速吸收。
消除：肾脏（口服剂量的 64% 至 73% 在 24 小时内排出）。粪便（口服剂量的 15%）。

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代谢/代谢物
米索前列醇脱酯化为活性代谢物米索前列醇酸，也称为 SC-30695。该代谢物进一步还原为二去甲和四去甲代谢物（SC-41411）、SC-41411 的前列腺素 F1 (PGF1) 类似物以及 ω-16-羧酸衍生物。然而，这些代谢物中的大多数在文献中描述不足。
迅速脱酯化为米索前列醇酸（主要生物活性代谢物）。脱酯代谢物会进一步通过β和ω氧化进行代谢，该过程可在体内多种组织中进行。

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生物半衰期
口服800µg剂量的半衰期为1.0401±0.5090小时，舌下给药的半衰期为0.8542±0.1170小时，颊部给药的半衰期为0.8365±0.1346小时。
终末期 - 20-40分钟

相互作用
同时使用含镁抗酸剂和米索前列醇可能会加重米索前列醇引起的腹泻。
本研究旨在利用血管铸型技术研究对乙酰氨基酚对肝脏微血管的影响。对空腹雄性Long Evans大鼠腹腔注射650 mg/kg体重的对乙酰氨基酚。在给药后不同时间点进行微血管铸型。对照组大鼠的肝脏铸型显示良好的通畅性，肝脏微血管正常。对乙酰氨基酚过量给药36小时后，肝脏铸型显示大小不一的圆形小叶中心腔，这些区域缺乏铸型填充的肝窦，而门静脉周围区域的微血管相对正常。对乙酰氨基酚过量给药后5小时即可观察到微血管损伤的迹象。该损伤表现为小叶中心窦的改变，包括充盈不全区域和小叶中心窦扩张。在服用对乙酰氨基酚前后给予米索前列醇治疗（6 x 25 μg/kg）可显著减轻微血管损伤，仅在管型中观察到小的局灶性未充盈区域，且微血管系统总体完整。总之，本研究表明，对乙酰氨基酚过量会导致小叶中心区域出现广泛且特征性的肝脏微血管损伤。结果还提示，微血管损伤是对乙酰氨基酚肝毒性发病机制中的早期事件。米索前列醇可保护肝脏免受微血管损伤。
环孢素A显著提高了移植患者的移植物存活率，但其副作用，如肾毒性和高血压，给移植受者的治疗带来了难题。这种毒性被认为与前列腺素抑制有关。同时服用米索前列醇可预防大鼠慢性环孢素A引起的肾毒性，但不能预防高血压。
本研究探讨了米索前列醇对吲哚美辛引起的肾功能下降的影响。研究对象为6名血压正常和6名高血压女性患者（平均年龄60.5岁）。患者分别接受以下治疗：每6小时服用25毫克吲哚美辛，持续3天；每6小时服用200微克米索前列醇，持续3天；以及两种药物联合治疗3天。两种治疗方案之间设有4天的洗脱期。所有患者均接受限盐饮食，高血压患者同时接受氢氯噻嗪治疗。3名高血压患者和3名血压正常患者在吲哚美辛治疗期间出现肾小球滤过率（GFR）下降。当米索前列醇与吲哚美辛联用时，这6例患者中有4例未出现肾小球滤过率（GFR）下降。结论是，米索前列醇可改善限盐和利尿剂治疗的血清肌酐正常的中年女性因吲哚美辛引起的肾功能障碍。
在一项针对32名健康男性受试者的双盲、安慰剂对照、随机前瞻性研究中，米索前列醇与乙酰水杨酸同时服用。连续8天测量粪便失血量……在第3、4和5天给予阿司匹林（650 mg，每日四次）和米索前列醇（25 μg，每日四次）或安慰剂。阿司匹林联合安慰剂组（n=16）的中位失血量显著增加（P < 0.05），从0.81 ml/天增加到6.05 ml/天。阿司匹林联合米索前列醇组（n=16）的中位出血量有所增加（从0.75毫升/天增至3.75毫升/天），但显著低于安慰剂组。安慰剂组和米索前列醇组的平均血清水杨酸盐浓度相似（分别为7.8微克/毫升和6.8微克/毫升）。所有受试者的实验室检查值均无显著变化，也未出现任何严重副作用。本研究表明，即使同时服用米索前列醇且剂量低于其显著抑制胃酸分泌的阈值，口服米索前列醇仍能减少阿司匹林引起的胃肠道出血。这表明米索前列醇可能在预防特定患者的胃黏膜损伤方面发挥作用。

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非人类毒性值
大鼠口服LD50：81-100 mg/kg
小鼠口服LD50：27-138 mg/kg
大鼠腹腔注射LD50：40-62 mg/kg
小鼠腹腔注射LD50：70-160 mg/kg

[1]. Neurosci Lett . 2008 Jun 20;438(2):210-5.

根据州或联邦政府的标签要求，米索前列醇可能引起发育毒性。
7-[(1R,2R,3R)-3-羟基-2-(4-羟基-4-甲基辛-1-烯基)-5-氧代环戊基]庚酸甲酯是一种前列腺素类物质。
米索前列醇是一种前列腺素类似物，用于降低非甾体抗炎药（NSAID）相关溃疡的风险、治疗流产、预防产后出血，以及用于妊娠早期终止妊娠。刺激胃中的前列腺素受体可减少胃酸分泌，而刺激子宫和宫颈中的这些受体可增强宫缩的强度和频率，并降低宫颈张力。米索前列醇于1988年12月27日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。
米索前列醇是一种前列腺素E1类似物。
它是天然前列腺素E1的合成类似物。它能剂量依赖性地抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，并增强黏膜对损伤的抵抗力。它是一种有效的抗溃疡药，也具有催产作用。
另见：双氯芬酸钠；米索前列醇（成分之一）。

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药物适应症
米索前列醇片剂适用于降低高危患者非甾体抗炎药（NSAID）诱发的胃溃疡风险，但不适用于十二指肠溃疡。米索前列醇也可与双氯芬酸联合使用，用于治疗骨关节炎或类风湿性关节炎患者的症状，尤其适用于有胃溃疡高风险的患者。米索前列醇常用于治疗流产、预防产后出血，在其他国家，米索前列醇也可单独使用或与米非司酮联合用于妊娠早期终止妊娠。
FDA标签
引产
引产

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作用机制
米索前列醇是一种合成的前列腺素E1类似物，它能刺激胃壁细胞上的前列腺素E1受体，从而减少胃酸分泌。同时，黏液和碳酸氢盐的分泌也会增加，黏膜双层增厚，使黏膜能够生成新的细胞。米索前列醇与子宫内膜平滑肌细胞结合，增强子宫收缩的强度和频率，并降解胶原蛋白，降低宫颈张力。
米索前列醇增强胃黏膜的天然防御机制，促进酸相关疾病的愈合，这可能是通过增加胃黏液的产生和黏膜分泌碳酸氢盐实现的。
米索前列醇通过直接作用于壁细胞抑制基础和夜间胃酸分泌；同时抑制食物、组胺和五肽胃泌素刺激的胃酸分泌。它降低基础状态下的胃蛋白酶分泌，但对组胺刺激无影响。米索前列醇对空腹或餐后胃泌素或内因子分泌无显著影响。

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治疗用途
非甾体类堕胎药；抗溃疡药；催产素
米索前列醇适用于预防因使用非甾体抗炎药（NSAIDs，包括阿司匹林）引起的胃溃疡，尤其适用于胃溃疡并发症高风险患者，例如老年人，以及合并其他疾病或有胃溃疡病史的患者。/美国产品标签包含/
米索前列醇也适用于十二指肠溃疡的短期治疗。 /未包含在美国产品标签中/
米非司酮与米索前列醇联合用于终止早期妊娠（闭经不超过49天）的疗效和耐受性已得到证实。
有关米索前列醇（共8种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
米索前列醇在妊娠期间禁用。人体研究表明，米索前列醇会导致子宫收缩的频率和强度增加。服用米索前列醇还与子宫出血和子宫内容物排出发生率升高有关。米索前列醇引起的流产很可能是不完全流产，导致非常严重的并发症，有时需要住院治疗和手术，并可能导致不孕。
育龄期患者如果需要使用非甾体抗炎药 (NSAID) 治疗，且因使用 NSAID 而发生胃溃疡并发症的风险较高，或本身有发生胃溃疡的风险，则可以使用米索前列醇。此类患者必须采取有效的避孕措施，必须在开始治疗前 2 周内进行血清妊娠试验，且结果必须为阴性，并且必须在下次正常月经周期的第二天或第三天开始服用米索前列醇。
米索前列醇在体内代谢迅速，因此不太可能分泌到母乳中。但是，目前尚不清楚其活性代谢物米索前列醇酸是否会分泌到母乳中。因此，不建议哺乳期妇女服用米索前列醇，因为米索前列醇酸可能分布到婴儿体内，导致婴儿严重腹泻。
米索前列醇通常耐受性良好。成人患者年龄似乎不影响不良反应的发生频率。米索前列醇治疗最常见的不良反应涉及胃肠道（例如，腹泻、恶心、腹痛）。
有关米索前列醇（共8条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
米索前列醇是一种前列腺素E1类似物，通过减少壁细胞分泌胃酸来降低非甾体抗炎药（NSAID）引起的胃溃疡风险。米索前列醇还用于治疗流产，可单独使用或与米非司酮联合用于妊娠早期终止妊娠。口服米索前列醇起效时间为 8 分钟，作用持续时间约为 2 小时；舌下含服起效时间为 11 分钟，作用持续时间约为 3 小时；阴道给药起效时间为 20 分钟，作用持续时间约为 4 小时；直肠给药起效时间为 100 分钟，作用持续时间约为 4 小时。

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米索前列醇是一种临床常用的抗溃疡药物，其作用机制是通过补充胃黏膜中具有细胞保护作用的 PGE2 水平。[1]
本研究发现米索前列醇在脑缺血（卒中）中具有一种新的潜在应用，即作为神经保护剂。[1]
在 MCAO-RP 模型中，米索前列醇的神经保护作用是通过 PGE2 EP2 和/或 EP4 受体介导的。受体，而非EP3受体。[1]
即使在卒中发作后2小时才给予米索前列醇，也观察到了保护作用，而2小时是一个具有治疗意义的时间窗。[1]
该研究表明，米索前列醇可能具有用于卒中治疗的潜力，尤其考虑到其已获临床批准且耐受性良好。[1]

C22H38O5

382.54

382.271

C, 69.07; H, 10.01; O, 20.91

59122-46-2

59122-46-2

5282381

Light yellow oil
Viscous liquid

1.1±0.1 g/cm3

497.3±45.0 °C at 760 mmHg

261-263°C

160.4±22.2 °C

0.0±2.9 mmHg at 25°C

1.525

2.91

83.83

2

5

14

27

487

3

O[C@H](C1)[C@@H]([C@H](C1=O)CCCCCCC(OC)=O)/C=C/CC(C)(O)CCCC

OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N

InChI=1S/C22H38O5/c1-4-5-14-22(2,26)15-10-12-18-17(19(23)16-20(18)24)11-8-6-7-9-13-21(25)27-3/h10,12,17-18,20,24,26H,4-9,11,13-16H2,1-3H3/b12-10+/t17-,18-,20-,22?/m1/s1

methyl 7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(E)-4-hydroxy-4-methyloct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate

SC29333; SC 29333; Misoprostol; Cytotec; Misoprostolum; Isprelor; Misopess; SC-29333; SC-30249; SC 30249; SC30249

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~76 mg/mL (~198.7 mM)
Water: ~35 mg/mL
Ethanol: ~10 mg/mL

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。