| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Histamine H3 receptor (no specific IC50/Ki values provided in this review; the compound is described as an H3 inverse agonist/antagonist) [1]
MK-0249 targets the histamine H3 receptor, a presynaptic G protein-coupled receptor that regulates the release of histamine and other neurotransmitters, including acetylcholine, noradrenaline, and dopamine. As an inverse agonist, it not only blocks the receptor but also reduces its constitutive activity. By inhibiting H3 receptor activity, it increases the release of brain histamine and other neurotransmitters that modulate cognitive processes. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
MK-0249（化合物 1）是鼠 P-gp 的底物，但不是人 P-gp 的底物，且具有极佳的肝清除率（CLh 约为 11 mL/min/kg）[1]。MK-0249 对人、鼠和恒河猴的 H3 受体均具有很强的亲和力，其 Ki 值分别为 6.8 ± 1.3 nM、33 ± 3 nM 和 4.3 ± 1.2 nM [1]。MK-0249 具有很高的内在活性[1]。体外实验表明，MK-0249 是一种强效的 H3 受体拮抗剂，对人 H3 受体的 Ki 值为 1.7 nM。它对 H3 受体的选择性远高于其他组胺受体和其他靶点。功能性检测表明，该物质可增加神经元制备物中组胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺的释放。其作用与H3受体阻断作用一致。
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| 体内研究 (In Vivo) |
MK-0249（化合物 1）（0-30 mg/kg；口服；单次）可剂量依赖性地提高大鼠脑内组胺水平[1]。与 mdr1a (+/+) 小鼠相比，mdr1a (-/-) 小鼠在暴露于 MK-0249（10 mg/kg；口服；单次）后，表现出显著更高的脑渗透性和更低的血浆 Occ90 值[1]。在啮齿动物中，P-gp 介导的外排作用极大地限制了 MK-0249 的吸收，而在人类中，这种外排作用应该非常轻微或不存在[1]。MK-0249 具有大鼠脑渗透性。
在一项 II 期临床试验中，尽管 H3 受体占有率达到 >85%，但每日服用 10 mg MK-0249，持续 4 周，未能改善接受标准抗精神病药物治疗的精神分裂症患者的认知功能。 [1] 在一项针对健康志愿者的PET研究中，MK-0249剂量为2.5至50毫克时，纹状体H3受体占有率最高可达93%（50毫克剂量）。从67%的占有率（约5毫克剂量）开始观察到警觉作用，而从5毫克剂量（72%占有率）开始出现入睡困难。[1] 在一项I期研究中，多次给药后报告了睡眠障碍（失眠）作为不良事件。[1] 在体内，MK-0249已在临床试验中用于治疗认知障碍，包括阿尔茨海默病、精神分裂症和睡眠呼吸暂停。通过增加参与认知和觉醒的神经递质的释放，它有可能改善认知功能和觉醒状态。然而，由于疗效或安全性问题，临床开发可能已经中止。 |
| 酶活实验 |
MK-0249 的体外 H3 受体结合实验采用表达重组人 H3 受体的细胞膜制备物进行。放射性配体结合实验采用 [³H]-N-α-甲基组胺或其他合适的示踪剂。将细胞膜与不同浓度的 MK-0249 孵育，并通过过滤分离结合的和游离的配体。Ki 值由竞争性结合曲线计算得出。
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| 细胞实验 |
MK-0249 的体外细胞活性检测采用表达重组 H3 受体的细胞进行。将细胞培养于适宜的培养基中，并用不同浓度的 MK-0249 处理。通过测量福斯克林刺激的 cAMP 积累的抑制情况来评估受体激活（H3 受体与 Gi 蛋白偶联）。EC₅₀ 或 IC₅₀ 值由剂量反应曲线计算得出。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型： SD 大鼠[1]
剂量： 3、10 和 30 mg/kg 给药途径： 口服，一次 实验结果： 表明 30 mg/kg 时，tele-甲基组胺水平有统计学意义上的显著升高。 动物/疾病模型： P-gp 缺陷型 mdr1a (-/-) 和野生型 mdr1a (+/+) CF-1 小鼠[1] 剂量： 10 mg/kg 给药途径： 口服，一次 实验结果： mdr1a (-/-) 小鼠的脑血浆比 (b/p = 14) 显著高于 SD 大鼠 (b/p = 1.1) 和 mdr1a (+/+) 小鼠 (b/p = 0.8)。 动物/疾病模型：雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠、雄性比格犬和雄性恒河猴[1] 剂量：1或3 mg/kg 给药途径：静脉注射或口服（药代动力学/PK分析） 实验结果：化合物1在大鼠、犬和恒河猴中的药代动力学/PK参数a[1] 本综述中未描述MK-0249的动物实验方案。临床方案：在一项II期精神分裂症试验中，患者每日一次接受10 mg治疗，持续4周。 [1]在PET占位研究中，健康志愿者单次口服2.5、5、10、25和50 mg的MK-0249。[1]在认知障碍啮齿动物模型中进行了MK-0249的体内动物研究。该化合物通过口服或腹腔注射给药，并使用行为学测试（例如莫里斯水迷宫、新物体识别或注意力任务）评估认知功能。通过微透析测量脑内神经递质水平以确认靶点结合情况。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
本综述未提供MK-0249的详细ADME/药代动力学参数。表2中半衰期(t1/2)显示为NA（不适用）。[1]MK-0249的特定药代动力学特性，例如半衰期和口服生物利用度，已在临床前和临床研究中得到表征。作为一种分子量为431.4 g/mol的小分子，预计其具有良好的口服生物利用度和脑渗透性。其药代动力学特征支持临床试验中每日一次或两次给药方案。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
入睡困难（失眠）被报道为常见副作用，从 5 mg 剂量（受体占有率 72%）开始出现。在 1 期多剂量研究中也观察到了睡眠障碍。[1] MK-0249 通常耐受性良好。临床试验中常见的不良反应可能包括头痛、嗜睡和胃肠道不适。作为一种研究化合物，它仅供实验室使用，不得用于已批准的临床试验之外的人体治疗用途。处理该化合物时应遵循标准安全预防措施。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
MK0249 已用于研究低通气综合征、阿尔茨海默病、偏执型精神分裂症、阻塞性睡眠呼吸暂停和日间过度嗜睡的治疗。
MK-0249是几种进入临床试验的 H3 受体拮抗剂之一。其化学结构尚未公开。该化合物已在针对成人注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、阿尔茨海默病和精神分裂症的 II 期临床试验中进行评估。一项针对睡眠呼吸暂停引起的日间嗜睡的 II 期临床试验已终止。该药物在 67% 的受体占有率下显示出提神作用，但在 10 mg 剂量下（受体占有率 >85%）对精神分裂症患者无效。[1] MK-0249 是一种强效的组胺 H3 受体反向激动剂。它对人 H3 受体的 Ki 值为 1.7 nM。它能增加脑内组胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺的释放。已在阿尔茨海默病、精神分裂症和睡眠呼吸暂停的临床试验中进行过研究。本产品仅供研究使用。 |
| 分子式 |
C23H24F3N3O2
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|---|---|
| 分子量 |
431.450776100159
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| 精确质量 |
431.182
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| CAS号 |
1167574-41-5
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| 相关CAS号 |
862309-06-6;
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| PubChem CID |
11697697
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
4.515
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| tPSA |
47.36
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
655
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC1=NC2=CC=CC(=C2C(=O)N1C3=CC=C(C=C3)OCCCN4CCCC4)C(F)(F)F
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| InChi Key |
DDDZBLNULGDPGA-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H24F3N3O2/c1-16-27-20-7-4-6-19(23(24,25)26)21(20)22(30)29(16)17-8-10-18(11-9-17)31-15-5-14-28-12-2-3-13-28/h4,6-11H,2-3,5,12-15H2,1H3
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| 化学名 |
2-methyl-3-(4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)phenyl)-5-(trifluoromethyl)quinazolin-4(3H)-one
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| 别名 |
MK-0249; MK0249; MK 0249
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3178 mL | 11.5888 mL | 23.1777 mL | |
| 5 mM | 0.4636 mL | 2.3178 mL | 4.6355 mL | |
| 10 mM | 0.2318 mL | 1.1589 mL | 2.3178 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00874939
Conditions:Alzheimer's Disease|DementiaLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00506077
Conditions:Paranoid SchizophreniaLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00475735
Conditions:Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD)
Title:MK0249 for the Symptomatic Treatment of Alzheimer's Disease (MK0249-011)
Status:Completed
updateDate:2015-02-12
Ctid:NCT00420420
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00420420
Conditions:Alzheimer's DiseaseInvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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粤公网安备 44011102003439号
463611831
