| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
The target of Muraglitazar (BMS298585) is peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα) and peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), nuclear receptors regulating glucose and lipid metabolism. For human PPARα, the half-maximal effective concentration (EC₅₀) of Muraglitazar is 0.1 μM [2]
; for human PPARγ, the EC₅₀ is 0.03 μM [2] ; it exhibits negligible activation of peroxisome proliferator-activated receptor δ (PPARδ) (EC₅₀ > 10 μM) [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
1. PPAR报告基因激活：在转染PPARα/γ响应性荧光素酶报告质粒的HEK293细胞中，穆格列扎以浓度依赖的方式激活人PPARα和PPARγ，对PPARα的最大激活效率达阳性对照（非诺贝特）的85%，对PPARγ的最大激活效率达罗格列酮的92% [2]
2. 3T3-L1脂肪细胞分化：用0.01–1 μM的穆格列扎处理3T3-L1前脂肪细胞14天，可促进脂肪细胞分化（油红O染色），0.1 μM浓度下脂质积累较溶媒组增加2.5倍；同时通过实时荧光定量PCR检测发现，其可使PPARγ靶基因（aP2、GLUT4）的表达上调3–4倍 [2] 3. 肝细胞脂质代谢：在原代人肝细胞中，0.1 μM的穆格列扎可使细胞内甘油三酯含量降低30%，并使载脂蛋白A-I（HDL合成标志物）的分泌增加40% [2] 4. 脂肪细胞葡萄糖摄取：在分化的3T3-L1脂肪细胞中，0.1 μM的穆格列扎可使胰岛素刺激的2-脱氧葡萄糖摄取效率较溶媒组提高50% [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
1. db/db糖尿病小鼠：每日口服1、3、10 mg/kg的穆格列扎，持续28天，可剂量依赖性降低空腹血糖：分别较溶媒组降低20%、35%和45%；糖化血红蛋白（HbA1c）分别降低1.2%、2.1%和2.8% [2]
2. ZDF大鼠（2型糖尿病模型）：每日口服5 mg/kg的穆格列扎，持续12周，可使空腹血糖降低40%、甘油三酯降低50%、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高30%；通过高胰岛素-正糖钳夹实验检测，胰岛素敏感性提高60% [2] 3. 24周临床单药试验：在332例2型糖尿病患者中，每日口服5 mg和10 mg的穆格列扎，HbA1c分别降低0.8%和1.0%（安慰剂组升高0.1%）；空腹血糖分别降低2.1 mmol/L和2.5 mmol/L（安慰剂组升高0.3 mmol/L） [1] 4. 临床试验中的调脂效果：5 mg/d的穆格列扎可使甘油三酯降低15%、HDL-C升高10%；10 mg/d可使甘油三酯降低22%、HDL-C升高14%（安慰剂组：甘油三酯升高2%，HDL-C无变化） [1] 5. 临床试验中的体重变化：24周内，5 mg/d组患者平均体重增加2.1 kg，10 mg/d组增加3.2 kg，而安慰剂组仅增加0.3 kg [1] |
| 酶活实验 |
1. PPARα激活实验：将HEK293细胞以5×10⁴个/孔接种于24孔板，转染含PPARα响应元件（PPRE）的荧光素酶报告质粒、人PPARα表达质粒及海肾荧光素酶质粒（内参）。转染24小时后，用系列稀释的穆格列扎（0.001–10 μM）或溶媒处理细胞18小时，制备细胞裂解液，采用双荧光素酶报告基因检测系统测定荧光素酶活性，计算萤火虫荧光素酶/海肾荧光素酶的相对活性，并从剂量-反应曲线中确定PPARα激活的EC₅₀值 [2]
2. PPARγ激活实验：实验流程与PPARα激活实验一致，替换为人PPARγ表达质粒及PPARγ特异性的PPRE-荧光素酶报告质粒，穆格列扎的测试浓度为0.001–10 μM，以罗格列酮为阳性对照，根据相对荧光素酶活性数据计算PPARγ激活的EC₅₀值 [2] |
| 细胞实验 |
1. 3T3-L1脂肪细胞分化实验：将3T3-L1前脂肪细胞以1×10⁵个/孔接种于6孔板，培养至融合。融合后第2天（第0天），用含胰岛素、地塞米松、IBMX的诱导剂联合系列稀释的穆格列扎（0.01–1 μM）或溶媒诱导细胞分化，每2天更换含胰岛素和穆格列扎的新鲜培养基。第14天，用福尔马林固定细胞，油红O染色观察脂滴，并用异丙醇洗脱染料，在510 nm处测定吸光度；同时提取平行孔的总RNA，通过实时荧光定量PCR分析aP2和GLUT4基因的表达 [2]
2. 原代人肝细胞脂质代谢实验：将原代人肝细胞以2×10⁵个/孔接种于胶原包被的培养板，培养48小时后，用0.01–1 μM的穆格列扎或溶媒处理24小时，采用比色法试剂盒检测细胞内甘油三酯含量，通过ELISA定量培养基中载脂蛋白A-I的分泌量 [2] 3. 3T3-L1脂肪细胞葡萄糖摄取实验：将分化的3T3-L1脂肪细胞血清饥饿4小时，再用0.1 μM的穆格列扎或溶媒处理18小时，加入100 nM胰岛素刺激30分钟后，加入2-脱氧-[¹⁴C]-葡萄糖。洗涤并裂解细胞后，通过闪烁计数器检测细胞内放射性，确定葡萄糖摄取效率 [2] |
| 动物实验 |
1. db/db糖尿病小鼠研究：雄性db/db小鼠（8-10周龄）随机分为四组（每组n=10）：赋形剂组（0.5% CMC）和Muraglitazar组（1、3、10 mg/kg/天）。药物配制成0.5% CMC混悬液，每日灌胃一次，持续28天。每周通过尾静脉血糖仪测定空腹血糖（FBG），并在研究结束时通过高效液相色谱法（HPLC）测定糖化血红蛋白（HbA1c）。每日监测体重和食物摄入量[2]。2. ZDF大鼠研究：雄性ZDF大鼠（6周龄）随机分为赋形剂组和Muraglitazar组（5 mg/kg/天）（每组n=8）。药物每日灌胃一次，持续12周。每月采集血样，通过临床化学分析仪检测空腹血糖 (FBG)、甘油三酯 (TG)、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 和低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)。在第 10 周使用高胰岛素-正常血糖钳夹试验评估胰岛素敏感性 [2]
3. 24 周临床试验方案：采用双盲、平行设计，将 2 型糖尿病成年患者（糖化血红蛋白 HbA1c 7.0–10.0%）随机分配至安慰剂组、每日一次的莫拉格列扎 5 mg 组或每日一次的莫拉格列扎 10 mg 组（每组 n=112、110、110）。药物每日口服一次，随餐服用，持续 24 周。在基线和之后每 4 周评估糖化血红蛋白 HbA1c、空腹血糖、血脂谱、体重和不良事件 [1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
代谢/代谢物
已知 Muraglitazar 的人体代谢物包括 N-((4-羟基苯基)甲基)-N-((4-甲氧基苯氧基)羰基)甘氨酸、9-羟基 Muraglitazar、17-羟基 Muraglitazar、O-去甲基 Muraglitazar 和 12-羟基 Muraglitazar。 1. 口服吸收：Muraglitazar 在人体单次口服 5 mg 后具有较高的口服生物利用度（≈90%）；给药后 2-4 小时达到血浆峰浓度 (Cmax) [2] 2. 血浆半衰期：Muraglitazar 在人体内的终末血浆半衰期 (t₁/₂) 约为 24 小时，支持每日一次给药 [2] 3. 分布：Muraglitazar 在人体内的分布容积 (Vd) 为 120 L，且极少穿过血脑屏障（脑/血浆比值 <0.1）[2] 4. 代谢：Muraglitazar 主要在肝脏中通过 CYP3A4 代谢，形成无活性的羟基化代谢物 (M1, M2)；不到 5% 的原药以原形排出体外 [2] 5. 排泄：在人体内，约 70% 的剂量在 7 天内经粪便（以代谢物形式）排出，约 20% 经尿液排出 [2] 6. 血浆蛋白结合率：Muraglitazar 与人血浆蛋白（主要为白蛋白）的结合率为 99.5%，在治疗浓度范围 (0.01–1 μM) 内，其结合率与浓度无关 [2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 临床不良事件：在为期 24 周的试验中，服用Muraglitazar最常见的不良事件为外周水肿（5 mg 组 15%，10 mg 组 22%，安慰剂组 5%）、体重增加（5 mg 组 2.1 kg，10 mg 组 3.2 kg，安慰剂组 0.3 kg）和头痛（10%，安慰剂组 8%）[1]
2. 心血管安全性：事后分析显示，与安慰剂相比，服用Muraglitazar会增加主要不良心血管事件 (MACE)（心肌梗死、卒中）的风险（HR 1.8，95% CI 1.1–2.9）[2] 3. 动物毒性：在一项为期 6 个月的大鼠研究中，Muraglitazar 30 mg/kg/天（10 倍治疗剂量）会导致心脏肥大（增加 15%）。心脏重量/体重比值降低）和轻度肝脂肪变性，停药后可逆转[2] 4. 药物相互作用：与酮康唑（CYP3A4抑制剂）合用可使血浆中Muraglitazar浓度升高1.5倍；与利福平（CYP3A4诱导剂）合用可使浓度降低40%[2] 5. 肝/肾毒性：临床试验中，使用治疗剂量的Muraglitazar未观察到血清肌酐或肝酶（ALT/AST）显著升高[1] |
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
穆拉格列扎属于1,3-恶唑类化合物。
穆拉格列扎（百时美施贵宝/默克公司）是一种正在研究用于治疗2型糖尿病患者的新型药物。它属于一类新型药物，靶向过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的α和γ亚型。除了改善血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平外，穆拉格列扎治疗还能显著降低甘油三酯（TG）水平，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，并适度降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。 穆拉格列扎是一种双重过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，具有降血糖活性。穆拉格列扎可提高HDL-C水平，并降低总胆固醇、载脂蛋白B、甘油三酯和HbA1c水平。该药物与心血管不良事件和心力衰竭风险增加相关。 药物适应症 已研究用于治疗2型糖尿病。 作用机制 莫格列扎是一种双重过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 激动剂。它与PPARα和γ受体均有相互作用。莫格列扎通过PPARγ受体发挥作用，对肝脏和肌肉具有非常强的胰岛素增敏作用，从而降低血糖水平。莫拉格列扎通过作用于PPARα受体，能有效降低甘油三酯水平，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，并将小而致密的低密度脂蛋白（LDL-C）颗粒转化为更大、更易漂浮的颗粒，从而从预防动脉粥样硬化的角度改善血脂谱。 1. 莫拉格列扎（BMS298585）是由百时美施贵宝公司开发的一种PPARα/γ双重激动剂，旨在改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性（PPARγ）和血脂异常（PPARα），并治疗代谢综合征合并症[2]。 2. 作用机制：莫拉格列扎与PPARα/γ结合并激活它们，从而调节葡萄糖/脂质代谢中的基因表达。PPARγ可增强脂肪、肌肉和肝脏的胰岛素敏感性； PPARα 可上调肝脏中的脂肪酸氧化和高密度脂蛋白 (HDL) 合成 [1] 3. 临床疗效：在为期 24 周的试验中，35% (5 mg) 和 42% (10 mg) 的患者糖化血红蛋白 (HbA1c) 达标率低于 7.0%，而安慰剂组仅为 10% (p<0.001) [1] 4. 监管状态：由于心血管安全性问题，Muraglitazar 从未获得 FDA/EMA 的批准，其研发于 2006 年终止 [2] 5. 与其他 PPAR 激动剂的比较：Muraglitazar 具有平衡的 PPARα/γ 活性，在临床前模型中显示出优于 PPARγ 选择性药物（罗格列酮）或 PPARα 选择性药物（非诺贝特）的更优降血糖/降血脂联合作用 [2] |
| 分子式 |
C29H28N2O7
|
|---|---|
| 分子量 |
516.54182
|
| 精确质量 |
516.19
|
| 元素分析 |
C, 67.43; H, 5.46; N, 5.42; O, 21.68
|
| CAS号 |
331741-94-7
|
| 相关CAS号 |
331741-94-7
|
| PubChem CID |
206044
|
| 外观&性状 |
Solid powder
|
| 密度 |
1.274g/cm3
|
| 沸点 |
736.4ºC at 760 mmHg
|
| 闪点 |
399.2ºC
|
| 折射率 |
1.601
|
| LogP |
4.819
|
| tPSA |
120.12
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
|
| 重原子数目 |
38
|
| 分子复杂度/Complexity |
730
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
CC1=C(CCOC2=CC=C(C=C2)CN(CC(=O)O)C(=O)OC3=CC=C(C=C3)OC)N=C(C4=CC=CC=C4)O1
|
| InChi Key |
IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C29H28N2O7/c1-20-26(30-28(37-20)22-6-4-3-5-7-22)16-17-36-24-10-8-21(9-11-24)18-31(19-27(32)33)29(34)38-25-14-12-23(35-2)13-15-25/h3-15H,16-19H2,1-2H3,(H,32,33)
|
| 化学名 |
2-[(4-methoxyphenoxy)carbonyl-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]amino]acetic acid
|
| 别名 |
Muraglitazar; Pargluva; BMS298585; BMS 298585; BMS-298585
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9360 mL | 9.6798 mL | 19.3596 mL | |
| 5 mM | 0.3872 mL | 1.9360 mL | 3.8719 mL | |
| 10 mM | 0.1936 mL | 0.9680 mL | 1.9360 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
VSP-77
NC-2100
PPARγ agonist 20
KRP-105
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
