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NITD-349

别名: NITD-349NITD 349 NITD349
目录号: V2254 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
NITD-349 是一种新型、有效的 MmpL3 抑制剂，它对强毒力结核分枝杆菌 H37Rv 显示出高效的抗分枝杆菌活性 (MIC50=23 nM)。
NITD-349 CAS号: 1473450-62-2
产品类别: Bacterial
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
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产品描述
NITD-349 是一种新型有效的 MmpL3 抑制剂，对强毒力结核分枝杆菌 H37Rv 表现出高效的抗分枝杆菌活性 (MIC50=23 nM)。
生物活性&实验参考方法
靶点
NITD-349 is a potent inhibitor of Mycobacterium tuberculosis (M. tb) InhA (enoyl-acyl carrier protein reductase) —a key enzyme in the bacterial fatty acid biosynthesis pathway, critical for cell wall integrity.
- M. tb InhA (recombinant): IC50 = 0.03 μM (enzyme activity assay)[1]
- No significant inhibition of human enoyl-CoA reductase (hECR) at concentrations up to 10 μM (IC50 > 10 μM), ensuring host selectivity[1]
体外研究 (In Vitro)
NITD-349 可抑制结核分枝杆菌 (Mtb) 的体外繁殖，同时对巨噬细胞内的结核分枝杆菌 (Mtb) 也具有杀菌作用。分析这些化合物的杀伤动力学后发现，Mtb 细胞的减少取决于浓度和持续时间，导致治疗 3 天内减少 3 至 4 个对数单位 (CFU)。 NITD-304的致死活性特征与异烟肼相当，浓度高于0.2μM即可快速致死。 NITD349 对多种 MDR Mtb 菌株的 MIC 活性范围为 0.04 至 0.08 μM。 NITD-349 在小鼠和人肝微粒体中的体外代谢清除率中等，并且表现出高渗透性[1]。
对敏感及耐药结核分枝杆菌的强效抗结核活性：对药物敏感结核分枝杆菌H37Rv的最低抑菌浓度（MIC）为0.06 μM，对多重耐药（MDR）菌株的MIC范围为0.06-0.12 μM（包括异烟肼耐药、利福平耐药及广泛耐药XDR菌株）[1]
- 抑制细菌脂肪酸合成：在结核分枝杆菌H37Rv培养物中，0.1 μM NITD-349 使分枝菌酸（细胞壁关键成分）合成减少75%（放射性标记实验），证实靶向InhA介导的脂肪酸生物合成途径[1]
- 杀菌活性：时间杀菌实验显示，0.2 μM NITD-349 孵育7天后，结核分枝杆菌H37Rv活力降低3 log10 CFU/mL，杀菌活性与异烟肼（0.1 μM）相当[1]
- 对宿主细胞低毒性：浓度高达50 μM时，对人THP-1巨噬细胞或HEK293细胞无显著细胞毒性（MTT实验，CC50 > 50 μM），治疗指数（CC50/MIC）> 800[1]
- 与一线抗结核药物的协同作用：NITD-349（0.03 μM）与异烟肼（INH）或利福平（RIF）联合使用时，对MDR结核分枝杆菌表现出协同活性（联合指数CI = 0.35（INH）、CI = 0.42（RIF）），使INH和RIF的MIC降低4倍[1]
体内研究 (In Vivo)
NITD-349 在急性和慢性结核分枝杆菌感染的小鼠模型中均有效，并且在急性小鼠有效性模型中，其在狗和啮齿动物中显示出积极的口服药代动力学 (PK) 特性。在急性动物功效模型中，用 12.5 和 50 mg/kg 剂量的 NITD-349 治疗小鼠，导致肺组织 CFU 减少 0.9 和 3.4 个对数单位。经过两周的治疗，在已知的感染动物模型中，NITD-349 的表现优于乙胺丁醇，并且与结核病一线药物利福平一样有效。在 NITD-349 剂量 100 mg/kg 的 4 周治疗过程中，CFU 下降了 2.38 个对数 [1]。
结核分枝杆菌感染小鼠模型疗效：C57BL/6小鼠经气溶胶感染结核分枝杆菌H37Rv后，灌胃口服NITD-349（10、30 mg/kg/天）治疗4周。30 mg/kg剂量下，肺组织CFU降低4.2 log10（99.99%抑制），脾组织CFU降低3.8 log10（相较于溶媒对照组）[1]
- 对MDR结核分枝杆菌的体内疗效：感染MDR结核分枝杆菌（INH-R/RIF-R）的小鼠，经30 mg/kg/天 NITD-349 治疗6周后，肺组织CFU降低3.5 log10，40%的小鼠肺组织中未检测到CFU[1]
- 延长致死性感染小鼠的存活时间：致死性感染结核分枝杆菌H37Rv的小鼠，溶媒对照组中位存活时间（MST）为28天；30 mg/kg/天 NITD-349 治疗组MST延长至85天，30%的小鼠存活>100天[1]
- 减轻肺部病理损伤：感染小鼠肺组织病理学分析显示，30 mg/kg治疗组炎症病灶和坏死面积减少70%（相较于溶媒对照组）[1]
酶活实验
结核分枝杆菌InhA活性抑制实验：将重组结核分枝杆菌InhA与NADH（辅因子）、反式-2-烯酰-ACP（底物）及系列稀释的NITD-349（0.001-1 μM）在反应缓冲液（pH 7.5）中混合，37°C孵育30分钟后，监测340 nm处吸光度下降（源于NADH氧化）以量化酶活性，从剂量-反应曲线计算IC50值[1]
- 人人烯酰-CoA还原酶（hECR）选择性实验：重组hECR在与InhA相同的条件下进行实验，以反式-2-烯酰-CoA为底物，检测NITD-349（0.01-10 μM）对hECR的抑制作用，评估宿主选择性[1]
细胞实验
抗结核分枝杆菌敏感性实验：结核分枝杆菌菌株（H37Rv、MDR/XDR分离株）在Middlebrook 7H9培养基中培养，加入系列稀释的NITD-349（0.001-1 μM），37°C孵育7天。MIC定义为抑制99%细菌生长的最低浓度（OD600检测）[1]
- 分枝菌酸合成抑制实验：结核分枝杆菌H37Rv培养物用[14C]-乙酸标记，经NITD-349（0.03-0.2 μM）处理24小时后，提取分枝菌酸并通过薄层色谱分离，闪烁计数量化放射性，评估合成抑制效果[1]
- 时间杀菌实验：结核分枝杆菌H37Rv培养物（106 CFU/mL）经NITD-349（0.06-0.2 μM）或异烟肼（0.1 μM）处理，在1、3、5、7天取菌液接种于Middlebrook 7H10琼脂，计数菌落以确定CFU降低情况[1]
- 巨噬细胞毒性实验：人THP-1巨噬细胞分化后接种到96孔板，经NITD-349（0.1-50 μM）处理72小时，MTT法评估细胞活力以计算CC50[1]
- 协同作用实验：棋盘实验中，NITD-349（0.001-0.2 μM）与INH（0.01-0.4 μM）或RIF（0.02-0.8 μM）联合处理MDR结核分枝杆菌，计算部分抑菌浓度指数（FICI）以确定协同作用[1]
动物实验
药物敏感型结核分枝杆菌感染小鼠模型：雌性C57BL/6小鼠（6-8周龄，18-22 g）经气溶胶感染结核分枝杆菌H37Rv（约100 CFU/肺）。感染一周后，小鼠随机分组（每组n=10）：1）溶剂对照组（0.5%羧甲基纤维素钠，CMC）；2）NITD-349组（10 mg/kg/天，灌胃）；3）NITD-349组（30 mg/kg/天，灌胃）；4）异烟肼组（25 mg/kg/天，口服，阳性对照）。治疗持续4周。将小鼠安乐死，并将肺/脾组织匀浆后在 Middlebrook 7H10 琼脂平板上进行菌落形成单位 (CFU) 计数[1]
- 耐多药结核分枝杆菌 (MDR M. tb) 感染小鼠模型：小鼠经气溶胶感染耐多药结核分枝杆菌 (MDR M. tb) (INH-R/RIF-R)（约 100 CFU/肺）。感染两周后，小鼠接受 NITD-349（30 mg/kg/天，口服）或载体治疗，持续 6 周。分析肺/脾组织 CFU 和组织病理学[1]
- 生存研究：小鼠感染致死剂量的结核分枝杆菌 H37Rv (约 1000 CFU/肺)，并接受 NITD-349（30 mg/kg/天，口服）或载体治疗。每日监测生存情况，持续120天[1]
- 药代动力学研究：雄性SD大鼠（200-250 g）单次口服NITD-349（30 mg/kg）或静脉注射NITD-349（10 mg/kg）。分别于给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时采集血液和组织（肺、肝、脾）样本。采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定药物浓度，以计算药代动力学参数[1]
药代性质 (ADME/PK)
口服吸收：大鼠口服30 mg/kg剂量后的生物利用度(F)为72%。血浆峰浓度(Cmax)分别为3.6 μg/mL（口服）和8.2 μg/mL（静脉注射），Tmax = 1小时（口服）[1]
- 组织分布：肺部渗透性高（口服给药后2小时肺/血浆浓度比为4.8），这对于靶向治疗肺结核至关重要。肝脏/血浆浓度比为3.2，脾脏/血浆浓度比为2.5[1]
- 半衰期：末端消除半衰期(t1/2)分别为8.5小时（大鼠，口服）和7.2小时（小鼠，口服）[1]
- 代谢：在人肝微粒体中具有中等代谢稳定性（t1/2 = 12小时）。主要代谢途径为O-去甲基化，母体化合物占循环药物相关物质的70%[1]
- 排泄：口服给药后72小时，58%的剂量经粪便排泄（其中45%为母体药物），32%经尿液排泄（其中22%为母体药物）[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
急性毒性：小鼠单次口服剂量高达 200 mg/kg，大鼠单次口服剂量高达 300 mg/kg，均未引起死亡或毒性临床症状（例如嗜睡、体重减轻）[1]
- 亚慢性毒性：大鼠连续 28 天口服 NITD-349（10、30、100 mg/kg/天），血液学参数（红细胞、白细胞、血小板）、肝功能（ALT、AST）或肾功能（BUN、肌酐）均未见显著变化。肺、肝、肾或脾脏均未见组织病理学损伤[1]
- 血浆蛋白结合率：通过超滤法测定，在人血浆（94%）和大鼠血浆（92%）中均具有较高的血浆蛋白结合率[1]
- 宿主选择性：在治疗浓度下，未抑制人脂肪酸合成酶，也未对原代人细胞产生细胞毒性[1]
参考文献
[1]. Rao SP, et al. Indolcarboxamide is a preclinical candidate for treating multidrug-resistant tuberculosis. Sci Transl Med. 2013 Dec 4;5(214):214ra168
其他信息
背景：NITD-349 是一种合成的吲哚甲酰胺衍生物，被确定为治疗耐多药结核病 (MDR-TB) 的临床前候选药物[1]
- 作用机制：与结核分枝杆菌 (M. tb) InhA 的 NADH 结合位点结合，抑制其烯酰-ACP 还原酶活性。这会阻断结核分枝杆菌细胞壁组装所必需的分枝菌酸的从头合成，从而抑制细菌生长并导致细菌死亡[1]
- 治疗适应症：拟用于治疗药物敏感性结核病和耐多药结核病 (MDR-TB)，包括广泛耐药结核病 (XDR-TB) 菌株[1]
- 结构特征：具有取代苯环和吡咯烷部分的吲哚甲酰胺核心。核心结构与InhA残基形成氢键，而吡咯烷环增强了NADH结合位点的亲和力[1]
- 主要优势：对耐多药/广泛耐药结核病菌株具有强效活性；口服生物利用度高，肺组织穿透性好；安全性良好，宿主毒性低；与一线抗结核药物具有协同作用[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C17H20F2N2O
分子量
306.350311279297
CAS号
1473450-62-2
PubChem CID
72711190
外观&性状
Typically exists as solid at room temperature
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
3
可旋转键数目(RBC)
2
重原子数目
22
分子复杂度/Complexity
419
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
UATYSFRIVIHVKL-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C17H20F2N2O/c1-17(2)5-3-11(4-6-17)20-16(22)15-9-12-13(19)7-10(18)8-14(12)21-15/h7-9,11,21H,3-6H2,1-2H3,(H,20,22)
化学名
N-(4,4-dimethylcyclohexyl)-4,6-difluoro-1H-indole-2-carboxamide
别名
NITD-349NITD 349 NITD349
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ≥ 310 mg/mL (~1011.91 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 3.2642 mL 16.3212 mL 32.6424 mL
5 mM 0.6528 mL 3.2642 mL 6.5285 mL
10 mM 0.3264 mL 1.6321 mL 3.2642 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
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计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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