| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 2mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
As an active metabolite of midostaurin, O-Desmethyl Midostaurin is also a multi-targeted ATP-competitive protein kinase inhibitor. It exhibits inhibitory activity against various kinases, including mutant forms of FLT3 and KIT receptor tyrosine kinases implicated in the pathogenesis of acute myeloid leukemia (AML), as well as multiple kinases involved in their downstream signaling pathways such as IGF1R, JAK, LYN, PDK1, RET, SRC, and SYK. Compared to the parent drug, O-Desmethyl Midostaurin retains a similar kinase inhibition profile and potency, though certain kinases (e.g., LCK) are less sensitive to it.
O-Desmethyl Midostaurin retains the multi-kinase inhibitory profile of its parent compound, midostaurin. It targets a broad spectrum of protein kinases, including wild-type and mutant forms of Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3), protein kinase C (PKC), KIT, and vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2). By inhibiting these key signaling nodes, the metabolite disrupts downstream pro-survival and proliferative pathways. Its primary role is as an active circulating metabolite contributing to the overall pharmacological activity of midostaurin. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外研究表明，O-去甲基米哚妥林在10 µM浓度下对多种蛋白激酶具有显著的抑制活性。它能抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和酪氨酸蛋白激酶，其抑制谱与米哚妥林相似，但对不同激酶的抑制作用存在差异：CGP62221是PRKG2最有效的抑制剂，但对LCK的活性较弱。值得注意的是，在吡咯环上引入羟基（如代谢物e1和e2所示）通常会降低激酶抑制效力，同时提高对VEGFR2的选择性，而O-去甲基米哚妥林作为一种非羟基化代谢物，则保留了较高的抑制活性。
米哚妥林对多种激酶具有强效抑制作用，IC50 值范围为 22 至 500 nM，涵盖 PKC、VEGFR2、KIT、FLT3、PDGFR 等多种靶点。O-去甲基米哚妥林能有效抑制 FLT3 信号通路，而 FLT3 信号通路在急性髓系白血病 (AML) 细胞中常处于组成型激活状态。这种抑制作用可降低 FLT3 突变细胞系的增殖并促进其凋亡。此外，该化合物还能在体外抑制 FLT3 内部串联重复 (ITD) 突变体和 D835Y 点突变体的酪氨酸磷酸化。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
O-去甲基米哚妥林是体内长期服用米哚妥林后主要的循环活性成分之一。在人体中，单次口服50 mg [¹⁴C]-米哚妥林后，CGP62221的血浆AUC₀-₉₆hr为22.5 μg Eq*h/mL，高于母体药物（18.0 μg Eq*h/mL）。在每日两次、每次50 mg的给药方案下，稳态血浆谷浓度显示CGP62221为1.48 µM，另一种代谢物e2高达6.73 µM，表明体内代谢物显著蓄积。在生理相关剂量下，这些代谢物表现出显著的激酶抑制活性，可能通过与母体药物激酶活性的复杂协同作用，促进米哚妥林在急性髓系白血病（AML）中的临床疗效。
口服米哚妥林后，活性代谢物O-去甲基米哚妥林会在血浆中循环。血浆抑制活性（PIA）检测研究表明，该代谢物有助于体内针对FLT3突变白血病细胞的细胞毒性反应。它可作为监测米哚妥林在生物体内代谢和全身暴露的有效指标。然而，与母体药物相比，针对该分离代谢物的详细体内疗效研究报道较少。 |
| 酶活实验 |
重组激酶制备：利用昆虫细胞或大肠杆菌表达系统表达并纯化重组靶激酶（例如，FLT3、KIT、PKC）。放射性转磷酸化测定：将不同浓度的O-去甲基米哚妥林（通常为0.1 nM-10 µM）与重组激酶、特异性激酶底物和[γ-³³P]ATP在室温或30°C下孵育适当时间。信号检测：反应结束后，将混合物转移至磷酸纤维素滤膜，洗涤以去除未结合的游离同位素，并使用闪烁计数器测量结合的放射性。数据分析：计算每种浓度下激酶活性的抑制率，绘制剂量-反应曲线，并通过非线性回归分析计算IC₅₀值。
在体外酶抑制试验中，将重组FLT3激酶结构域与肽底物以及不同浓度的米哚妥林或O-去甲基米哚妥林在含有ATP的反应缓冲液中孵育。孵育后，采用基于发光或放射性的方法定量底物的磷酸化水平。计算半数抑制浓度（IC50）以确定药物效力。这些试验证实，母体药物及其代谢物均能有效抑制重组FLT3激酶的活性。 |
| 细胞实验 |
细胞培养：将携带 FLT3-ITD 或 FLT3-TKD 突变的急性髓系白血病细胞系（例如 MV4-11、MOLM-13）培养于含 10% 胎牛血清的 RPMI-1640 培养基中，置于 37°C、5% CO₂ 培养箱中培养。药物处理：将处于对数生长期的细胞接种于 96 孔板（1-2×10⁴/孔）或 24 孔板（5-10×10⁵/孔）中，用不同浓度（0.001-10 µM）的 O-去甲基米哚妥林处理，每个浓度设置 3 个复孔，孵育 48-72 小时。细胞活力检测：使用 CCK-8 或 MTT 法检测细胞活力，计算 IC₅₀ 值。细胞凋亡检测：采用流式细胞术Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡率。信号通路分析：采用Western blot法检测FLT3磷酸化水平及下游信号分子（如STAT5、AKT、ERK）的激活状态。数据分析：比较治疗组和对照组的细胞活力、细胞凋亡率及信号通路变化。
在细胞抑制实验中，将FLT3突变型AML细胞系（例如MV4-11或Molm-14）培养于添加了胎牛血清的RPMI-1640培养基中。将细胞暴露于浓度递增的O-去甲基米哚妥林中48-72小时。使用基于发光法的细胞活力检测评估细胞活力。此外，使用磷酸化特异性FLT3抗体通过Western blotting检测FLT3磷酸化状态，以确认靶点在细胞水平上的结合。 |
| 动物实验 |
动物与模型：使用免疫缺陷小鼠（例如裸鼠或NSG小鼠）通过皮下或尾静脉注射FLT3突变型AML细胞（例如MV4-11）建立异种移植瘤模型。给药方案：当肿瘤体积达到约100-200 mm³时，将动物随机分为对照组和治疗组，并给予不同剂量。O-去甲基米哚妥林可通过灌胃或腹腔注射给药，溶剂为10% DMSO、40% PEG300、5% Tween-80和45%生理盐水的混合物。疗效评估：每周测量肿瘤体积和体重2-3次，记录生存期。研究结束时处死动物，收集肿瘤组织进行称重和病理分析。靶点抑制验证：通过Western blot检测肿瘤组织中FLT3磷酸化水平及其下游信号分子的变化。数据分析：比较治疗组和对照组的肿瘤生长抑制率、生存率和分子靶点抑制情况。
为了进行体内药效学评估，将携带源自FLT3突变型人急性髓系白血病（AML）细胞系的异种移植瘤的雌性无胸腺裸鼠口服米哚妥林，剂量范围为10至100 mg/kg。在给药后不同时间点采集血样。然后测定血浆中针对FLT3靶细胞的抑制活性，以评估血液中循环的米哚妥林及其代谢物O-去甲基米哚妥林的功能活性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
O-去甲基米哚妥林是米哚妥林经肝脏CYP3A4代谢产生的主要活性代谢物。在人体中，单次口服50 mg米哚妥林后，CGP62221的血浆AUC₀₋₉₆hr为22.5 μg Eq*h/mL，高于母体药物（18.0 μg Eq*h/mL）；每日两次，每次50 mg的给药方案下，稳态血浆谷浓度为1.48 µM。该代谢物的暴露水平表明其在体内有显著蓄积。O-去甲基米哚妥林可作为生物标志物和内标，用于体内研究以评估米哚妥林的代谢谱。该化合物在DMSO中具有良好的溶解性，DMSO常用作体外和体内实验的溶剂。
口服后，米哚妥林经细胞色素P450酶代谢，生成其主要活性代谢物O-去甲基米哚妥林。母体药物米哚妥林的半衰期约为20小时，预计其代谢物具有相似的药代动力学特性，包括高血浆蛋白结合率和广泛的组织分布。血浆中O-去甲基米哚妥林的浓度可作为体内代谢和暴露的指标。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
作为米哚妥林的活性代谢产物，O-去甲基米哚妥林的毒理学特征与母体药物相关。米哚妥林是一种经FDA批准用于治疗急性髓系白血病的药物，其临床耐受性已得到充分研究。O-去甲基米哚妥林在体循环中具有较高的暴露水平，并有助于提高母体药物的疗效。然而，该化合物本身并非治疗药物，而是作为药代动力学分析和药物代谢研究的工具。本产品仅供科学研究使用，不适用于人体诊断或治疗。操作时应遵循标准实验室安全规范，并将粉末储存在-20°C的干燥避光环境中。
作为一种研究用化学品，O-去甲基米哚妥林的毒理学特征尚未得到独立表征。然而，已知其母体化合物米哚妥林在临床应用中会引起不良反应，包括胃肠道紊乱、疲劳以及血液毒性，例如中性粒细胞减少症和血小板减少症。这些不良反应与其作为多激酶抑制剂的作用机制有关。分离代谢物的详细毒性数据仍有待确定。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
O-去甲基米哚妥林 (CGP62221) 可用作分析方法开发和代谢研究的参考标准品。它是一种活性循环代谢物，有助于提高FDA批准药物米哚妥林（Rydapt）的体内疗效。米哚妥林适用于治疗FLT3突变型急性髓系白血病和晚期系统性肥大细胞增生症。该化合物仅供研究用途，不得用于人体治疗。
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| 分子式 |
C34H28N4O4
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|---|---|
| 分子量 |
556.6105
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| 精确质量 |
556.211
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| 元素分析 |
C, 73.37; H, 5.07; N, 10.07; O, 11.50
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| CAS号 |
740816-86-8
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| 相关CAS号 |
O-Desmethyl Midostaurin-d5
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| PubChem CID |
11261445
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
4.3
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| tPSA |
88.7
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
42
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| 分子复杂度/Complexity |
1130
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| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
O1[C@]2([H])C([H])([H])[C@]([H])([C@]([H])([C@@]1(C([H])([H])[H])N1C3=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C3C3=C4C([H])([H])N([H])C(C4=C4C5=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C5N2C4=C13)=O)O[H])N(C(C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H])=O)C([H])([H])[H]
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| InChi Key |
PXOCRDZEEXVZQC-AFUPZKSLSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C34H28N4O4/c1-34-31(39)24(36(2)33(41)18-10-4-3-5-11-18)16-25(42-34)37-22-14-8-6-12-19(22)27-28-21(17-35-32(28)40)26-20-13-7-9-15-23(20)38(34)30(26)29(27)37/h3-15,24-25,31,39H,16-17H2,1-2H3,(H,35,40)/t24-,25-,31-,34+/m1/s1
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| 化学名 |
N-[(2S,3R,4R,6R)-3-hydroxy-2-methyl-16-oxo-29-oxa-1,7,17-triazaoctacyclo[12.12.2.12,6.07,28.08,13.015,19.020,27.021,26]nonacosa-8,10,12,14,19,21,23,25,27-nonaen-4-yl]-N-methylbenzamide
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| 别名 |
O-Desmethyl Midostaurin; CGP-62221; CGP62221; O-Desmethyl PKC-412; O Desmethyl Midostaurin; 740816-86-8; O-Desmethyl Midostaurin; o-Desmethyl-pkc 412; H3W3QJ5C7G; CGP 62221;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7966 mL | 8.9830 mL | 17.9659 mL | |
| 5 mM | 0.3593 mL | 1.7966 mL | 3.5932 mL | |
| 10 mM | 0.1797 mL | 0.8983 mL | 1.7966 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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