| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Dipeptidyl peptidase IV (DPIV/DPP-4) (Ki = 134 nM, equivalent to 43 ng/ml) [3]
P-3298 hemifumarate targets dipeptidyl peptidase IV (DPP-4), an enzyme that degrades incretin hormones such as GLP-1 (glucagon-like peptide-1) and GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). By inhibiting DPP-4, the compound increases the half-life and activity of incretin hormones, which enhance glucose-dependent insulin secretion and suppress glucagon release. This mechanism improves glycemic control in patients with type 2 diabetes. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
GLP-1 的主要肾脏分解代谢途径是 DPPIV，它既能促进饱腹感，又能促进体内葡萄糖依赖性胰岛素的分泌 [2]。在猪近端肾小管细胞中，P32/98 半富马酸盐和 200 pM GLP-1（10 μM；3 小时）不会显著降低盐的重吸收 [2]。P32/98 半富马酸盐（10 μM；96 小时）对 GLP-1R、DPPIV、Na+/H+ 交换蛋白 3 (NHE3) 以及钠依赖性葡萄糖转运蛋白 slc5a1、slc5a2 (SGLT1、2) 的 mRNA 表达没有影响。体外实验表明，P-3298 半富马酸盐是 DPP IV 的竞争性过渡态底物类似物抑制剂。其抑制活性已通过使用纯化的 DPP-4 酶和显色或荧光底物在酶活性测定中得到表征。已测定该化合物对DPP-4抑制的IC50值。也已评估了其对DPP-4相对于其他二肽基肽酶的选择性。
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| 体内研究 (In Vivo) |
Zucker糖尿病肥胖大鼠（IGT；葡萄糖耐量受损模型）长期接受P32/98半富马酸盐（25 mg/kg；即每日一次）治疗可显著提高其葡萄糖耐量[3]。
P32/98治疗（25 mg/kg，每日一次，口服，之后以200 mg/kg饲料混入饲料中）在9、12或15周龄时开始，可改善ZDF大鼠的口服葡萄糖耐量，治疗3周后葡萄糖曲线下面积（AUC）显著降低（例如，12周龄时：葡萄糖AUC从~2400 mM·min降至~1800 mM·min；15周龄时：从~2500 mM·min降至~2000 mM·min；与对照组相比，p<0.05）。从9周龄开始给药时，单次或重复给药后，P32/98可提高葡萄糖耐量试验期间的血浆胰岛素水平（例如，9周龄时胰岛素AUC：~800 ng·min/ml vs. 对照组~400 ng·min/ml；12周龄时：~1200 ng·min/ml vs. 对照组~600 ng·min/ml；p<0.05）。相反，从12周龄或15周龄开始给药时，未观察到对胰岛素AUC的显著影响。从12周龄开始治疗时，P32/98可降低16周龄时的日间血糖水平（从~12 mM降至~8 mM，p<0.05），但对日间血浆胰岛素水平无显著影响。从12周龄开始治疗时，饮水量显著减少（从~120 ml/天降至~70 ml/天，p<0.05），表明糖尿有所改善。长期服用P32/98在治疗结束时（20-21周）未影响胰腺胰岛素含量、胰岛大小、β细胞密度或单位胰腺面积的胰岛数量。单独服用P32/98未显著改变血浆甘油三酯和非酯化脂肪酸（NEFA）水平，但与罗格列酮联合用药时观察到甘油三酯水平有降低的趋势。P32/98与罗格列酮联合用药在单次给药后（16周时：葡萄糖曲线下面积（AUC）为1335±121 mM·min，对照组为2456±171 mM·min，p<0.01）显示出葡萄糖耐量的叠加改善，但这种益处在长期膳食联合用药后未能维持。与罗格列酮不同，P32/98不会增加食物摄入量或体重；事实上，膳食给药反而会减少食物摄入量。 [3]体内研究表明，P-3298 半富马酸盐可改善 Zucker 糖尿病大鼠模型的葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和 β 细胞反应性。与轻度葡萄糖耐量受损的 Zucker 大鼠相比，P32/98 能更有效地降低葡萄糖耐量受损的 Zucker 大鼠的非空腹晨起血糖。这些作用与其作为 DPP-4 抑制剂的机制相符，DPP-4 抑制剂可增强肠促胰岛素介导的胰岛素分泌并降低血糖水平。 |
| 酶活实验 |
采用连续荧光法测定血浆中DPIV酶活性，以Gly-Pro-AMC为底物（200 µM），在0.04 M HEPES缓冲液（pH 7.6，离子强度0.125）中于30°C下进行反应。使用微孔板读数仪监测激发波长380 nm和发射波长465 nm处的荧光强度。酶活性以AMC标准品计算；一个酶活性单位定义为每分钟水解1 µmol Gly-Pro-AMC所需的酶量。第59天，对照组肥胖ZDF大鼠血浆DPIV活性为14.3±2.0 mU/ml，瘦对照组为11.1±0.6 mU/ml。[3]
在非细胞酶活性测定中，P-3298半富马酸盐对DPP-4的抑制作用采用生化方法进行评估。将纯化的 DPP-4 酶与显色或荧光底物（例如 Gly-Pro-pNA 或 Gly-Pro-AMC）在不同浓度的 P-3298 半富马酸盐存在下孵育。通过监测底物的裂解来测定酶活性，并根据抑制曲线确定 IC50 值。这些实验证实了该化合物作为 DPP-4 竞争性抑制剂的作用。 |
| 细胞实验 |
细胞毒性试验[2]
细胞类型： 猪近端肾小管细胞 测试浓度： 10 μM 孵育时间： 96 小时 实验结果： 无毒性。 P-3298 半富马酸盐的体外细胞试验包括测试其对培养细胞或细胞裂解液中 DPP-4 活性的影响。用不同浓度的化合物处理表达 DPP-4 的细胞，并使用荧光底物测量 DPP-4 活性。量化该化合物在细胞环境中抑制 DPP-4 的能力。也可在胰岛β细胞系中评估其对肠促胰岛素降解和胰岛素分泌的影响。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： Zucker糖尿病肥胖大鼠 [3]
剂量： 25 mg/kg 给药途径： 灌胃（po）；每日一次 实验结果： 显著改善了Zucker糖尿病肥胖大鼠的葡萄糖耐量。 P32/98通过灌胃（每日一次）或混入饲料的方式给予雄性ZDF大鼠。最初，P32/98以25 mg/kg体重每日一次灌胃给药，持续5-6周（取决于起始年龄），然后从第37天开始，将其添加到饲料中，浓度为200 mg/kg饲料（平均剂量约为25 mg/kg/天）。在葡萄糖耐量试验中，于葡萄糖负荷前30分钟给予单次口服剂量25 mg/kg。罗格列酮马来酸盐的给药剂量为3 mg/kg（口服）或20 mg/kg（饲料）。根据开始治疗的时间，将大鼠分组：分别从9周龄（P9）、12周龄（P12）或15周龄（P15）开始；另有一组从13周龄开始接受罗格列酮治疗，部分P9组大鼠也从16周龄开始接受罗格列酮治疗。所有治疗均持续至20-21周龄处死。从尾静脉采集血样，用于测定葡萄糖、胰岛素和药物浓度。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）在禁食16小时后进行，葡萄糖负荷为2 g/kg（口服）。分别于-30、0、30、60、120和180分钟采集血液样本用于测定葡萄糖，并于-30、30、60和120分钟采集血液样本用于测定胰岛素。定期监测体重、食物摄入量和饮水量。实验结束时，取出胰腺进行组织学和胰岛素含量分析。[3] 已在Zucker糖尿病大鼠模型中开展了P-3298半富马酸盐的体内动物研究。该化合物通常采用口服给药，并评估其对葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和β细胞反应性的影响。与轻度葡萄糖耐量受损的Zucker大鼠相比，P32/98能更有效地降低葡萄糖耐量受损的Zucker大鼠的非空腹晨起血糖。这些研究证实了该化合物作为DPP-4抑制剂在体内的有效性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在第 7 天单次口服给药（25 mg/kg）后，给药后 4 小时血浆中 P32/98 的浓度为 1410±100 ng/ml，给药后 24 小时血浆中 P32/98 的浓度为 43±2 ng/ml (n=6)。在第 64 天通过饮食给药（200 mg/kg 饲料）期间，日间（自由采食）血浆中 P32/98 的浓度为 339±18 ng/ml (n=12)。P32/98 对 DPP IV 的 Ki 值为 134 nM (43 ng/ml)。[3] P-3298 半富马酸盐的分子式为 C22H40N4O6S2，分子量为 520.70。它是 DPP IV 的竞争性过渡态底物类似物抑制剂。该化合物具有口服生物利用度。详细的药代动力学参数，如半衰期、生物利用度和清除率，与其他 DPP-4 抑制剂相似，可从临床前研究中获得。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
未报告毒性数据。然而，与罗格列酮不同，P32/98并未增加食物摄入量或体重。当通过饮食给药时，它会减少食物摄入量，但未提及对总体健康或身体状况的不良影响。[3]
作为一种研究化合物，P-3298 半富马酸盐不适用于人体。虽然尚未广泛发表全面的毒理学研究，但该化合物通常被认为对实验室使用是安全的。应采取适当的安全预防措施进行操作。其安全性与其他用于研究的 DPP-4 抑制剂一致。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
P32/98（异亮氨酸噻唑烷二甲酯）是一种DPIV抑制剂，可增强肠促胰岛素的作用。本研究发现，P32/98可改善糖尿病前期和糖尿病ZDF大鼠的葡萄糖耐量，且疗效可持续9周。P32/98对胰岛组织学或胰岛素含量无影响，但可能改善了胰岛素敏感性或β细胞功能。与罗格列酮联用可产生急性叠加获益，但长期疗效不显著。与罗格列酮不同，P32/98不刺激食欲或导致体重增加，这可能是其优势之一。该研究提示，早期干预可能更为有效，DPIV抑制剂有望用于治疗2型糖尿病，且不会引起体重增加等副作用。 [3]
P-3298 半富马酸盐（P32/98 半富马酸盐，异亮氨酸噻唑烷半富马酸盐）是一种 DPP-4 抑制剂，具有治疗 2 型糖尿病的潜力。它是 DPP IV 的竞争性过渡态底物类似物抑制剂。P-3298 半富马酸盐可改善 Zucker 糖尿病大鼠模型的葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和 β 细胞反应性。P32/98 能更有效地降低葡萄糖耐量受损的 Zucker 大鼠的非空腹晨起血糖。它是一种研究化合物，尚未获批上市。 |
| 分子式 |
C22H40N4O6S2
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| 分子量 |
520.704
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| 精确质量 |
520.238
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| CAS号 |
251572-86-8
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| 相关CAS号 |
P32/98;136259-20-6
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| SMILES |
C(/C(=O)O)=C\C(=O)O.C(N1CSCC1)(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC
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| 化学名 |
(2S,3S)-2-amino-3-methyl-1-(thiazolidin-3-yl)pentan-1-one hemifumarate
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| 别名 |
P-3298 hemi-fumarateP3298 P32/98 P-3298 P 3298
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9205 mL | 9.6025 mL | 19.2049 mL | |
| 5 mM | 0.3841 mL | 1.9205 mL | 3.8410 mL | |
| 10 mM | 0.1920 mL | 0.9602 mL | 1.9205 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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