| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
在患有纤维瘤的患者中，计算了以下药代动力学参数：Cmax (508 (62) ng/mL)、AUC0-tau (3370 (58) ng·h/mL)、达稳态时间 (6 天) 和 Tmax (1.5 (0.5, 6.5) 小时)。 尼罗加司他主要经粪便 (38%) 和尿液 (17%) 排泄，尿液中残留的原药不足 1%。它还可以通过呼出气体排出体外（9.7%）。 尼罗加司他表观分布容积[平均值（%CV）]为1430 (65) L。 尼罗加司他表观全身清除率[平均值（%CV）]为45 (58) L/hr。 代谢/代谢物 尼罗加司他预计主要通过CYP3A4的N-去烷基化代谢（85%），CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9和CYP2D6参与次要代谢途径。 生物半衰期 尼罗加司他末端消除半衰期[平均值（%CV）]为23 (37) hr。 |
|---|---|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
蛋白质结合
Nirogacestat 的血清蛋白结合率高达 99.6%，其中与血清白蛋白的结合率为 94.6%，与 α-1 酸性糖蛋白的结合率为 97.9%。 |
| 其他信息 |
尼罗加司他（Nirogacestat）属于咪唑类化合物，其结构为1H-咪唑，1位被1-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-2-甲基丙-2-基取代，4位被{N-[(2S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基]-L-正缬氨酰}氨基取代。它是一种γ-分泌酶抑制剂，其氢溴酸盐适用于需要全身治疗的进展性纤维瘤成人患者。它具有抗肿瘤活性和γ-分泌酶调节作用。尼罗加司他属于四氢萘类化合物、有机氟化合物、仲酰胺类化合物、仲氨基化合物和咪唑类化合物。它是nirogacestat(2+)的共轭碱。
Nirogacestat是一种小分子γ-分泌酶抑制剂，曾被研究作为治疗纤维瘤的潜在药物。纤维瘤的典型特征是Notch信号通路异常激活。Notch受体与其配体之间的相互作用会激活γ-分泌酶的蛋白水解作用；因此，抑制γ-分泌酶可能抑制Notch信号通路，从而阻碍纤维瘤的生长。2023年11月27日，Nirogacestat以商品名OGSIVEO获得FDA批准，用于治疗需要全身治疗的进展性纤维瘤成年患者。该药物此前已获得治疗纤维瘤的突破性疗法认定、快速通道资格认定和孤儿药资格认定，最终获批是基于其在3期DeFi试验中获得的积极结果。该试验中，确认的客观缓解率达到41%，而安慰剂组仅为8%。 尼罗加司他是一种具有抗肿瘤活性的选择性γ-分泌酶（GS）抑制剂。给药后，尼罗加司他靶向并结合GS，从而阻断Notch受体的蛋白水解激活。这会抑制Notch信号通路，并诱导Notch过表达的肿瘤细胞凋亡。整合膜蛋白GS是一种多亚基蛋白酶复合物，它能切割Notch受体等单次跨膜蛋白的跨膜结构域内的残基。 Notch信号通路的过度表达与肿瘤细胞生长和存活率的增加相关。 药物适应症 Nirogacestat适用于需要全身治疗的进展性纤维瘤成年患者。 作用机制 Nirogacestat是一种γ-分泌酶抑制剂，可阻断Notch受体的蛋白水解激活。当Notch失调时，可激活促进肿瘤生长的信号通路。 药效学 Nirogacestat的暴露量与3级低磷血症之间存在暴露-反应关系，暴露量越高，发生3级低磷血症的风险越高。在推荐剂量下，未观察到QTc间期平均增加超过20毫秒。 |
| 分子式 |
C27H41F2N5O
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|---|---|
| 分子量 |
489.6558
|
| 精确质量 |
489.327
|
| CAS号 |
865773-15-5
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| PubChem CID |
46224413
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
|
| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
651.3±55.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
347.7±31.5 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.9 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.562
|
| LogP |
4.89
|
| tPSA |
70.98
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
11
|
| 重原子数目 |
35
|
| 分子复杂度/Complexity |
685
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
| SMILES |
FC1C=C(F)C=C2CCC(CC=12)N[C@@H](CCC)C(=O)NC1N=CN(C(C)(C)CNCC(C)(C)C)C=1
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| InChi Key |
VFCRKLWBYMDAED-REWPJTCUSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C27H41F2N5O/c1-7-8-23(32-20-10-9-18-11-19(28)12-22(29)21(18)13-20)25(35)33-24-14-34(17-31-24)27(5,6)16-30-15-26(2,3)4/h11-12,14,17,20,23,30,32H,7-10,13,15-16H2,1-6H3,(H,33,35)/t20-,23-/m0/s1
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| 化学名 |
(2S)-2-[[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]amino]-N-[1-[1-(2,2-dimethylpropylamino)-2-methylpropan-2-yl]imidazol-4-yl]pentanamide
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| 别名 |
PF 03084014; PF03084014; PF-03084014
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0422 mL | 10.2112 mL | 20.4223 mL | |
| 5 mM | 0.4084 mL | 2.0422 mL | 4.0845 mL | |
| 10 mM | 0.2042 mL | 1.0211 mL | 2.0422 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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