| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
PF-592379 is a full agonist of the dopamine D3 receptor (D3R). In vitro binding affinity (Ki) for the human D3 receptor is 215 nM (95% CI: 157-293 nM). For the human D4 receptor, Ki is 4165 nM (95% CI: 3670-4727 nM). It shows no significant binding to D2, D1, or D5 receptors at concentrations up to 10 μM. [2][3]
In vitro functional activity at the human D3 receptor (cAMP accumulation assay) shows an EC50 of 21 nM (95% CI: 18-30 nM) with Emax of 95% (89-103%), indicating full agonist activity. At the human D4 receptor, EC50 is 3.9 μM (95% CI: 1.6-5.5 μM). No functional activity is observed at the D2 receptor (EC50 > 10 μM), demonstrating >470-fold functional selectivity for D3 over D2. [2][3] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
PF-592379 在 Caco-2 细胞中显示出高渗透性，与通过跨细胞途径的完全吸收一致。 [1]
体外代谢研究表明，在大鼠中代谢是 P450 机制和 N-葡萄糖醛酸化共同作用，而在狗和人体中，N-葡萄糖醛酸化是主要途径。NMR 分析表明 N-葡萄糖醛酸化是非季铵性质的，发生在吡啶胺和环氮上。与酰基或酚类葡萄糖醛酸化相比，人类中通过 N-葡萄糖醛酸化的清除率预计较低。 [1] 在体外，PF-592379 作为 D3 受体的完全激动剂（EC50 = 21 nM），在 D2 受体无激动活性（EC50 > 10 μM）。 [2][3] 与正常普拉克索（一种用于治疗帕金森病的 D2/D3 受体激动剂）相比，PF-592379 似乎是一种完全激动剂 (Emax=95%) [1]。多巴胺 3 激动剂 PF-592379 是一种强效选择性激动剂，EC50 和 Ki 值分别为 21 nM 和 322 nM[2]。根据体外结合研究，PF-592379 (PF-592,379) 优先且高度亲和地结合人类 D3 受体 (Ki=215 nM)。 PF-592379 对人 D3 受体的结合选择性比 D4 受体高 19 倍，尽管它也与人 D4 受体结合 (Ki=4165 nM)。在剂量高达 10 µM 时，PF-592379 优于 D3 而非 D2、D1 和 D5 受体，因为它无法结合人 D2 (Ki≥10 µM)、D1 (Ki≥10 µM) 或 D5 (Ki≥ 10 μM）受体[3]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
PF-592379 在实验初治大鼠中未能维持 FR1 强化程序下的自身给药；应答率非常低且随时间下降。在可卡因训练的大鼠中，在 FR5 或累进比率强化程序下替代时，PF-592379 维持与盐水相似的应答率。 [3]
在训练区分可卡因与盐水的大鼠中，PF-592379 产生几乎完全的选择盐水合适杠杆的应答，最大可卡因合适应答率为 3.5%，表明缺乏可卡因样的内感受效应。 [3] 在大鼠勃起功能模型中，PF-592379 产生与 D3 受体激动一致的促勃起效应。 [2] 在临床研究中，PF-592379 不产生提示滥用潜力的不良事件，包括无欣快感、感觉醉酒或定向障碍的报告。 [3] PF-592379 是一种用于大鼠和狗的口服多巴胺 3 激动剂。 PF-592379 相对于狗的肝血流量具有低至中等的清除率，范围从狗的 6.3 和 8.5 mL/min/kg 到大鼠的 44.8 和 58.2 mL/min/kg。它在 Caco-2 细胞中具有极强的渗透性，在大鼠和狗的药代动力学实验中被完全吸收，大鼠和狗的口服生物利用度分别为 28% 和 61%。 87%[1]。 |
| 细胞实验 |
cAMP 积累功能测定：表达重组人多巴胺受体的 CHO 细胞在实验前 48 小时以 15,000 细胞/孔铺板。细胞在无血清培养基中孵育 1 小时后，加入含有 100 μM 佛司可林、100 μM IBMX 和不同浓度 PF-592379 的新鲜培养基。室温下 cAMP 积累 15 分钟，通过移除培养基并加入冷 7.5% 三氯乙酸终止反应。样品稀释后通过放射免疫测定法检测。PF-592379 对 D3 的 EC50 为 21 nM，对 D4 为 3.9 μM，D2 无活性。 [2][3]
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| 动物实验 |
初治大鼠自身给药获得实验：植入颈静脉导管的大鼠置于操作箱中，PF-592379 以 i.v. 形式在 FR1 TO20-sec 强化程序下可用。每 session 2 小时，每周 5 天，共 18 个 session。获得标准：连续 3 个 session 中 ≥15 次注射/次且 ≥70% 主动杠杆应答。 [3]
可卡因训练大鼠的替代研究（FR5 和 PR 程序）：使用训练自我给药可卡因的大鼠。盐水替代先于剂量替代。评估 PF-592379 (0.01-1.0 mg/kg/inj, i.v.)，每个剂量至少连续 2 个 session（每 session 2 小时）。PR 程序下反应要求在每次注射后递增，session 在 1 小时限制时间或 6 小时后终止。 [3] 药物辨别：训练大鼠区分可卡因与盐水，使用两杠杆 FR10 食物强化任务。稳定辨别后，进行 PF-592379 (0.32-32.0 mg/kg, s.c.) 的替代测试，session 前 5 分钟给药。测试 session 持续 25 分钟，任一杠杆完成 FR10 均可获得食物。 [3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在大鼠中，PF-592379 相对于肝血流具有中等清除率，清除值为 44.8 和 58.2 ml/min/kg。口服生物利用度为 28%。 [1]
在狗中，PF-592379 相对于肝血流具有低至中等清除率（6.3 和 8.5 ml/min/kg），口服生物利用度为 61% 和 87%。 [1] 在人体中，PF-592379 是低清除率化合物，200 mg 口服剂量后的平均口服清除率为 6.5 ml/min/kg。临床预计口服生物利用度 >60%。该化合物从胃肠道完全吸收。0.1 mg/kg 单次 i.v. 剂量产生的游离药物血浆水平约为 D3 受体 EC50 的 140 倍。 [1][3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床研究中，PF-592379 未产生任何提示滥用潜力的不良事件，包括无欣快感、感觉醉酒或定向障碍的报告。在使用认知测试组的研究中，PF-592379 未引起通常与滥用药物相关的认知变化。在动物研究中，高剂量（高达 32 mg/kg, s.c.）仅产生轻微的自主活动抑制。 [3]
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| 参考文献 |
[1]. Pharmacokinetics and elucidation of the rates and routes of N-glucuronidation of PF-592379, an oral dopamine 3 agonist in rat, dog, and human. Xenobiotica. 2010 Nov;40(11):730-42.
[2]. Dopamine D3/D2 Receptor Antagonist PF-4363467 Attenuates Opioid Drug-Seeking Behavior without Concomitant D2 Side Effects. ACS Chem Neurosci. 2017 Jan 18;8(1):165-177. [3]. Lack of abuse potential in a highly selective dopamine D3 agonist, PF-592,379, in drug self-administration and drug discrimination in rats. Behav Pharmacol. 2012 Jun;23(3):280-91 |
| 其他信息 |
N-葡萄糖醛酸化：PF-592379 在人体中主要通过 N-葡萄糖醛酸化消除。NMR 分析显示葡萄糖醛酸化发生在吡啶胺和环氮上。与酰基或酚类葡萄糖醛酸化相比，这种 N-葡萄糖醛酸化是独特的，且在人体的清除率预计较低。 [1]
滥用潜力评估：PF-592379 在大鼠模型中缺乏可卡因样的强化或辨别刺激效应。临床研究中，它不产生欣快感或其他与滥用相关的不良事件。这种低滥用潜力归因于其对 D3 相对于 D2 的高选择性（功能上 >470 倍），因为 D2 受体活性似乎是滥用相关效应所必需的。 [3] CNS 渗透性：PF-592379 具有良好的 CNS 渗透性，脑脊液与未结合血浆浓度比为 0.8-1.0。 [3] 代谢稳定性：PF-592379 在大鼠中通过 P450 机制和 N-葡萄糖醛酸化共同代谢，而在狗和人体中 N-葡萄糖醛酸化是主要途径。 [1] |
| 分子式 |
C13H21N3O
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|---|---|
| 分子量 |
235.3253428936
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| 精确质量 |
235.168
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| 元素分析 |
C, 66.35; H, 8.99; N, 17.86; O, 6.80
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| CAS号 |
710655-15-5
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| PubChem CID |
10263487
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
|
| LogP |
1.3
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| tPSA |
51.4
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
17
|
| 分子复杂度/Complexity |
237
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
| SMILES |
CCCN1C[C@H](OC[C@@H]1C)C2=CN=C(C=C2)N
|
| InChi Key |
DFTCYTDJDXZFSK-JQWIXIFHSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C13H21N3O/c1-3-6-16-8-12(17-9-10(16)2)11-4-5-13(14)15-7-11/h4-5,7,10,12H,3,6,8-9H2,1-2H3,(H2,14,15)/t10-,12-/m0/s1
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| 化学名 |
5-[(2R,5S)-5-methyl-4-propylmorpholin-2-yl]pyridin-2-amine
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| 别名 |
PF592379; PF 592379; PF-592,379; 710655-15-5; 66B7UY5K7I; 5-((2R,5S)-5-Methyl-4-propylmorpholin-2-yl)pyridin-2-amine; PF-592,379; PF-592379.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 4.2494 mL | 21.2468 mL | 42.4935 mL | |
| 5 mM | 0.8499 mL | 4.2494 mL | 8.4987 mL | |
| 10 mM | 0.4249 mL | 2.1247 mL | 4.2494 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
THZ1-R
沙罗拉纳
盐酸齐帕特罗
seco-雷帕霉素钠
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COA
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