| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
TEAD1 Palmitoylation
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| 体外研究 (In Vitro) |
用VT-105浸泡可获得2.6埃分辨率的晶体结构，其中不对称单元中存在两个VT-105>分子和两个CH3（CH2）12CONHOH分子。VT105分子和CH3（CH2）12CONHOH分子在TEAD3中占据相同的位置（图4C）。VT-105的喹啉和4-三氟甲基苯基填充了TEAD3中由疏水残基界定的空腔。VT105的羰基从半胱氨酸368的骨架NH接受氢键。VT105的吡啶基团夹在赖氨酸345和半胱氨酸368的侧链之间，几乎伸出TEAD3[1]的表面。
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| 酶活实验 |
无细胞TEAD棕榈酰化测定 [1]
纯化的重组TEAD1–YBD首先与化合物一起孵育，然后与2μmol/L炔烃棕榈酰辅酶A一起孵育。用1%SDS猝灭反应，然后如前所述与生物素叠氮化物进行点击化学反应。在一些实验中，APCoA以不同的浓度和不同的顺序加入。分别通过链霉亲和素-HRP和抗TEAD1抗体免疫印迹法检测棕榈酰化TEAD和总TEAD蛋白。 |
| 细胞实验 |
基于细胞的TEAD棕榈酰化测定[1]
Myc-TEAD表达质粒转染的HEK293T细胞用DMSO或100μmol/L棕榈酸炔+DMSO/化合物处理20小时。用抗Myc抗体免疫沉淀Myc-TEAD蛋白，并进行点击化学。链亲和素免疫印迹法检测棕榈酰化TEAD。如上所述进行酰基聚乙二醇交换凝胶位移测定。 细胞增殖试验[1] 采用CellTiter-Glo发光细胞活力测定试剂盒（Luminescent Cell Viability Assay Kit），按照生产厂家的方案，以3 μmol/L剂量滴定的化合物处理不同时间的细胞。采用剂量反应曲线计算IC50和最大抑制率。 免疫荧光法[1] 用4%多聚甲醛固定10 - 15分钟，用0.1% Triton X-100在PBS中渗透后，在室温下用3% BSA在PBS中阻断细胞1 - 2小时，在4℃下用一抗染色过夜，然后用Alexa荧光偶联二抗在室温下染色2 - 3小时。载玻片用含DAPI的延长金抗褪色试剂贴膜。图像由尼康Eclipse Ti共聚焦显微镜拍摄。 免疫沉淀反应[1] 用PBS洗涤细胞并裂解[50 mmol/L Tris pH 7.5, 150 mmol/L NaCl, 1% Triton-X100, 50 mmol/L NaF, 1 mmol/L PMSF，蛋白酶抑制剂鸡尾酒，磷酸酶抑制剂]。超声和离心后，收集上清液，与抗tead、抗yap或对照抗体孵育，用蛋白A/G珠沉淀，按标准方案进行免疫印迹分析（抗体信息见补充表S3）。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： NCI-H226荷瘤小鼠[1]
剂量： 0.3~10 mg/kg 给药途径： 口服，每日一次 实验结果： 即使在0.3 mg/kg的剂量下也能抑制肿瘤生长。 小鼠药代动力学 VT103、VT104和VT107配制于5% DMSO + 10% Solutol + 85% D5W中，分别以7或10 mg/kg的剂量进行静脉或口服给药。在指定时间点从隐静脉抽取血液。采用QTRAP 6500液相色谱-串联质谱法(LC/MS-MS)对化合物进行定量分析。数据分析采用Phoenix WinNonlin 6.3软件，静脉注射采用非房室模型201，口服采用非房室模型200。计算方法为线性/对数梯形法。 体内药效学和疗效研究 所有动物操作、护理和治疗程序均按照药明康德或Crown Bioscience, Inc.的机构动物护理和使用委员会(IACUC)批准的指南进行，并遵循实验动物评估和认证协会(AAALAC)的指导。将受试药物配制成给药溶液（5% DMSO + 10% 索洛尔 + 85% 5%葡萄糖溶液；5%葡萄糖溶液=5%葡萄糖），每日按指定剂量口服给药。每周监测两次肿瘤体积和动物体重。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
VT103 是 VT101 的类似物，其效力有所提高，且在小鼠体内具有良好的口服药代动力学（图 2；补充表 S1）。VT104 是 VT102 的类似物，其效力有所提高，且在小鼠体内具有良好的口服药代动力学（图 2；补充表 S1）。VT-105 是 VT104 的更易溶的类似物（图 2），可用于 TEAD X 射线晶体学实验。VT106 和 VT107 是 VT104 的对映异构体；它们的效力差异很大，因此可作为生化和细胞实验中有用的相互对照（图 2）。[1]
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
神经纤维瘤病2型（NF2）基因突变会限制或消除功能性Merlin蛋白的表达，这种情况在恶性间皮瘤中很常见。Merlin蛋白激活Hippo信号通路，抑制YAP和TAZ的核转位。YAP和TAZ是该通路的主要效应因子，它们与细胞核内的TEAD转录因子结合，促进参与细胞增殖和存活的基因表达。本文描述了我们发现的能够选择性抑制YAP/TAZ-TEAD促进的基因转录、阻断TEAD自身棕榈酰化以及破坏YAP/TAZ与TEAD相互作用的化合物。优化筛选获得了具有优异口服生物利用度和药代动力学特性的高效类似物，这些类似物能够选择性地抑制体外NF2缺陷型间皮瘤细胞的增殖以及体内皮下肿瘤异种移植瘤的生长。这些高效且选择性的TEAD抑制剂为靶向Hippo-YAP通路提供了一种新途径。Hippo-YAP通路此前一直难以成药，但在恶性间皮瘤和其他YAP驱动的癌症和疾病中经常出现异常调控。[1]除了在小鼠中验证化合物的耐受性外，本文所述研究并未涉及化合物的任何毒性，这些毒性可能与TEAD棕榈酰化抑制有关，也可能无关。需要对多种动物进行正式的毒理学评估，以明确这些小分子化合物的安全性。如果结果令人满意，则有必要对 TEAD 棕榈酰化抑制剂在 NF2 突变型间皮瘤和具有激活的 YAP/TAZ-TEAD 转录活性的癌症中进行临床评估，作为单药疗法或与其他靶向癌症疗法联合使用。[1]
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| 分子式 |
C24H18F3N3O
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|---|---|
| 分子量 |
421.41
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| 精确质量 |
421.14
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| 元素分析 |
C, 68.40; H, 4.31; F, 13.52; N, 9.97; O, 3.80
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| CAS号 |
2417718-38-6
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| 相关CAS号 |
2417718-38-6 (S-isomer); 2417718-36-4 (R-isomer)
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| 外观&性状 |
Typically exists as White to off-white solids at room temperature
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| SMILES |
FC(C1C=CC(=CC=1)C1=CC=CC2=CC(=CN=C12)C(N[C@@H](C)C1C=CC=CN=1)=O)(F)F
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| 别名 |
VT-105; 2417718-38-6; N-[(1S)-1-pyridin-2-ylethyl]-8-[4-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-3-carboxamide;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3730 mL | 11.8649 mL | 23.7299 mL | |
| 5 mM | 0.4746 mL | 2.3730 mL | 4.7460 mL | |
| 10 mM | 0.2373 mL | 1.1865 mL | 2.3730 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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