| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Intermediate for NAT10 PROTAC NP1192
Remodelin-C6-COOH targets N-acetyltransferase 10 (NAT10), an enzyme that catalyzes N4-acetylcytidine (ac4C) modification on RNA and also possesses protein acetyltransferase activity. As a ligand-linker conjugate, the compound retains the NAT10-binding properties of Remodelin while providing a functionalized handle for conjugation to E3 ligase ligands. When incorporated into a complete PROTAC molecule such as NP1192, the targeting moiety directs the ubiquitin-proteasome system to degrade NAT10 protein rather than simply inhibiting its enzymatic activity. NAT10 has emerged as an attractive anticancer target due to its role in promoting hypoxia-driven glycolysis and immunosuppression in the tumor microenvironment. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
合成步骤：将Remodelin-C6-COOH或中间体3（1 g，3.54 mmol）、7-溴庚酸甲酯（1.19 g，5.31 mmol）和碳酸钾（1.47 g，10.62 mmol）溶于5 mL DMF中，室温搅拌12 h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取混合物。收集有机层，减压蒸发，并用石油醚/乙酸乙酯（10:1）进行柱色谱纯化，得到白色油状中间体。将该中间体溶于36 mL甲醇中，加入氢氧化钠溶液（10.0当量，溶于4 mL水中）。室温搅拌反应1 h。反应完成后，将溶剂减压浓缩，然后加入水和3M HCl调节溶液pH至4-6，残余物用乙酸乙酯萃取，减压蒸发得到白色油状物4（产率65.0%）。[1]
Remodelin-C6-COOH的体外活性主要通过其与NAT10的结合能力来表征，这可以通过生物物理和生物化学分析进行评估。该化合物保留了母体Remodelin分子的NAT10抑制活性，但由于连接基团的存在，其效力可能略有降低。NAT10抑制的标准分析方法是测量处理细胞中ac4C RNA修饰水平的降低，或使用乙酰辅酶A和底物RNA或肽在体外抑制NAT10酶活性。当用作 PROTAC 合成的构建模块时，所得降解剂 NP1192 与母体抑制剂相比，表现出显著增强的抗增殖活性，在癌细胞中实现了近 70% 的 NAT10 降解。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
由于Remodelin-C6-COOH主要是一种合成中间体而非治疗药物，因此其作为独立化合物的体内活性尚未得到充分表征。然而，包含该配体-连接子偶联物的完整PROTAC降解剂NP1192在多种临床前模型中均表现出优于单独使用Remodelin的抗肿瘤疗效。NP1192通过破坏NAT10/HIF-1α/PD-L1轴，实现对缺氧驱动的糖酵解和免疫抑制的双重抑制，在宫颈癌模型中展现出强大的抗肿瘤作用，并与抗PD-L1免疫疗法产生协同效应。这些体内研究结果验证了Remodelin配体-连接子支架在靶向NAT10降解方面的应用价值。
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| 酶活实验 |
体外酶/受体结合试验通常利用生化重组系统测定Remodelin-C6-COOH抑制NAT10乙酰转移酶活性的能力。将重组NAT10酶与乙酰辅酶A和合适的底物（RNA或肽）在不同浓度的测试化合物存在下孵育。通过放射性标记的乙酰辅酶A、抗体检测或质谱法检测乙酰化产物来监测反应进程。生成抑制曲线以计算IC50值。表面等离子共振（SPR）或等温滴定量热法（ITC）可用于直接测定Remodelin-C6-COOH与NAT10之间的结合亲和力（Kd）。使用荧光标记的Remodelin进行的竞争性结合试验也可以评估相对结合效力。
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| 细胞实验 |
通常在癌细胞系中进行Remodelin-C6-COOH的体外细胞实验，以评估其与NAT10靶点的结合及其功能后果。将细胞用化合物处理24-72小时，然后通过RNA免疫沉淀（ac4C-RIP）或LC-MS/MS核苷分析，利用ac4C特异性抗体检测ac4C RNA修饰水平，从而评估NAT10活性。细胞活力和增殖则采用MTT、CCK-8或克隆形成等标准方法进行检测。对于将Remodelin-C6-COOH骨架整合到完整PROTAC中的化合物（例如NP1192），通过Western blot验证NAT10蛋白的降解，并评估其对HIF-1α和PD-L1表达的下游影响。
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| 动物实验 |
由于Remodelin-C6-COOH是一种合成中间体而非最终的治疗药物，因此通常不进行以该化合物为单一化合物的体内动物研究。然而，由该配体-连接子偶联物合成的完整PROTAC降解剂NP1192已在宫颈癌和其他类型肿瘤的小鼠异种移植模型中进行了评估。在这些研究中，NP1192以不同剂量通过腹腔或静脉注射给药，并监测肿瘤生长抑制、体重和生存期。药效学终点包括评估NAT10降解、ac4C修饰水平以及肿瘤组织中的免疫细胞浸润。与抗PD-L1抗体的联合研究已证实其具有协同抗肿瘤疗效。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
由于Remodelin-C6-COOH主要是一种合成结构单元而非候选药物，因此其作为单一化合物的药代动力学性质尚未得到广泛报道。然而，由该配体-连接子偶联物衍生的完整PROTAC降解剂NP1192可能具有小分子PROTAC的典型特性，包括中等分子量、潜在的口服生物利用度（取决于制剂）以及通过肝脏代谢清除。羧酸官能团可能影响血浆蛋白结合和组织分布。对于母体化合物Remodelin，研究表明其具有中等的细胞渗透性和代谢稳定性，但动物模型中的全面药代动力学数据有限。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
目前公开文献中尚无Remodelin-C6-COOH作为独立化合物的毒理学数据，这与其作为研究中间体而非治疗药物的地位相符。其母体分子Remodelin已在细胞模型中进行研究，结果表明，在用于NAT10抑制的浓度下，其细胞毒性可控。对于包含该骨架的完整PROTAC降解剂NP1192，临床前毒理学研究需要评估其潜在的脱靶降解效应、免疫相关毒性以及器官特异性蓄积。与所有PROTAC分子一样，泛素-蛋白酶体系统饱和及其相关的细胞应激反应的可能性构成了理论上的安全考量。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Remodelin-C6-COOH是一种合成配体-连接子复合物，用作组装NP1192的关键中间体，NP1192是一种针对NAT10的强效PROTAC降解剂。其机制是在完整的PROTAC中，招募NAT10到E3泛素连接酶进行泛素化和蛋白酶体降解。这种降解策略破坏了NAT10/HIF-1α/PD-L1轴，实现了对缺氧驱动的糖酵解和免疫抑制的双重抑制。与单独使用Remodelin相比，NP1192显示出更优越的抗肿瘤疗效，并与抗PD-L1免疫疗法协同作用。目前尚无针对该研究中间体的临床试验或监管批准。
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| 分子式 |
C22H26N4O2S
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| 分子量 |
410.53
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| CAS号 |
2966791-35-3
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| 外观&性状 |
Typically exists as solids at room temperature
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| 化学名 |
7-(1-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)-2-cyclopentylidenehydrazineyl)heptanoic acid (4)
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4359 mL | 12.1794 mL | 24.3588 mL | |
| 5 mM | 0.4872 mL | 2.4359 mL | 4.8718 mL | |
| 10 mM | 0.2436 mL | 1.2179 mL | 2.4359 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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