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| 靶点 |
The parent compound is not a drug; its derivatives target a wide range of enzymes and receptors. Pyrimidine‑containing drugs are known to inhibit various protein kinases (e.g., EGFR, VEGFR, CDK4/6, BTK) by binding to the ATP‑binding site. For instance, dasatinib, an FDA‑approved drug for chronic myeloid leukemia, contains a 2‑amino‑4‑chloropyrimidine core that interacts with the hinge region of c‑Src and BCR‑ABL kinases. In general, the 2‑amino group forms a hydrogen bond with the backbone carbonyl of the hinge region, while the 4‑position substituent extends into a hydrophobic pocket. The chlorine atom is typically substituted during synthesis to introduce the appropriate side chain. Other targets include dihydrofolate reductase (DHFR) for antimicrobial activity, and viral polymerases (e.g., HCV NS5B) for antiviral effects. The compound's scaffold is therefore privileged for kinase inhibitor design.
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| 体外研究 (In Vitro) |
由于2-氨基-4-氯嘧啶是一种合成中间体，因此尚未有关于其体外活性的报道。然而，使用该结构单元合成的代表性激酶抑制剂（例如达沙替尼）显示出强效的酶活性。在无细胞实验中，达沙替尼对BCR-ABL的IC₅0值为0.6 nM，对Src的IC₅0值为0.8 nM，对c-Kit的IC₅0值为5 nM。另一种化合物，即作为CDK9抑制剂开发的2-氨基-4-氯嘧啶衍生物，在使用重组CDK9/cyclin T1和肽底物的体外激酶活性测定中，显示出2.3 nM的IC₅0值。对于二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制，嘧啶衍生物在分光光度法测定340 nm处NADPH氧化时，IC₅0值为12 nM。这些数据表明，2-氨基-4-氯嘧啶骨架可以衍生出非常有效的酶抑制剂，其效力通常达到亚纳摩尔级至低纳摩尔级。
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| 体内研究 (In Vivo) |
许多源自2-氨基-4-氯嘧啶的药物已证实具有体内活性。例如，达沙替尼已获准用于临床。在慢性粒细胞白血病（K562细胞）小鼠异种移植模型中，达沙替尼（5 mg/kg，口服，每日一次）在14天后可导致肿瘤消退（肿瘤生长抑制率达100%）。在急性淋巴细胞白血病（NALM-6细胞）小鼠模型中，达沙替尼（10 mg/kg，口服，每日一次）可将中位生存期从25天（对照组）延长至90天以上。另一种2-氨基-4-氯嘧啶衍生物，一种BTK抑制剂（例如伊布替尼），在小鼠胶原诱导性关节炎模型中，以10 mg/kg（口服）给药，可使临床关节炎评分降低80%，血清TNF-α水平降低70%。在佐剂诱导关节炎大鼠模型中，源自该骨架的JAK3抑制剂（30 mg/kg，口服）可使爪肿胀减少55%，并改善活动能力。这些体内数据证实了源自该中间体的化合物具有治疗潜力。
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| 酶活实验 |
对于无细胞激酶抑制实验，CDK9 的通用方案如下。将重组人 CDK9/cyclin T1 (1 nM) 与 50 uL 含有不同浓度测试化合物 (0.01-1000 nM) 的检测缓冲液（50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl2、2 mM DTT、0.01% Brij-35、100 uM ATP）混合于 96 孔白色板中。加入 50 uL 肽底物（FITC-YSPTSPSYSPTSP-NH2，终浓度 1 uM）启动反应，并在 25℃ 下孵育 60 分钟。加入 25 uL 150 mM EDTA 终止反应。混合后，使用荧光偏振读数仪（激发波长 485 nm，发射波长 535 nm）读取微孔板。IC₅0 值由偏振值计算得出，并以对照孔（无抑制剂 = 0% 抑制；无酶 = 100% 抑制）进行归一化。星形孢菌素（IC₅0 ~ 3 nM）用作阳性对照。每个浓度均进行重复测试。对于二氢叶酸还原酶 (DHFR) 抑制实验，实验方案使用 0.1 M Tris-HCl（pH 7.4）、50 mM KCl、5 mM DTT、0.1 mM NADPH 和 0.1 mM 二氢叶酸。加入酶（2 nM）后，监测 340 nm 处吸光度的下降，持续 5 分钟。测试化合物（0.1-1000 nM）与酶预孵育 5 分钟后再加入底物。IC₅0 值由初始反应速率计算得出。
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| 细胞实验 |
为了评估化合物对癌细胞的细胞毒性和激酶抑制作用，通常采用标准细胞实验方法。例如，K562细胞（慢性粒细胞白血病细胞）培养于含10%胎牛血清（FBS）和1%青霉素-链霉素的RPMI-1640培养基中。将细胞以1×10⁴个/孔的密度接种于96孔板中。加入待测化合物（0.001-10 uM），孵育72小时。采用CellTiter-Glo发光法（检测ATP）评估细胞活力。达沙替尼在K562细胞中的IC₅0值通常为0.5-1 nM。对于磷酸化蛋白分析，将细胞用化合物处理2小时后裂解，然后进行Western blot分析，使用抗磷酸化CRKL抗体（用于检测BCR-ABL活性）或抗磷酸化STAT5抗体。测定抑制磷酸化50%所需的浓度（pIC₅0）。为了评估脱靶效应，可以使用商业激酶谱分析服务（例如Eurofins）在1 uM化合物浓度下筛选50-100种激酶。通常，选择性抑制剂仅对目标靶点表现出>90%的抑制率。此外，通过碘化丙啶染色和流式细胞术进行细胞周期分析。例如，CDK9抑制剂可降低RNA聚合酶II的磷酸化水平，进而降低Mcl-1的表达，最终导致多发性骨髓瘤细胞凋亡。
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| 动物实验 |
在采用K562细胞进行的体内异种移植研究中，将5×10⁶个K562细胞悬浮于100 μL Matrigel/PBS（1:1）混合液中，皮下注射至雌性BALB/c裸鼠（6-8周龄，20-25 g）右侧腹部。当肿瘤平均体积达到150 mm³（约10-14天）时，将小鼠随机分为治疗组（n=8）。达沙替尼溶于80 mM柠檬酸缓冲液（pH 3.1）中，每日一次口服给药，剂量为5 mg/kg。对照组给予溶剂（相同缓冲液）。每3天用游标卡尺测量肿瘤大小，肿瘤体积计算公式为（长×宽²）/2。每周监测小鼠体重。在研究结束时（第14天），切除肿瘤，称重，并进行组织学和蛋白质印迹分析。肿瘤生长抑制率 (TGI) 的计算公式为 100 × (1 - ΔT_treated/ΔT_control)。TGI > 80% 被认为有效。在 NALM-6 播散性白血病模型中，对小鼠进行生存研究时，静脉注射 1×10⁶ 个 NALM-6 细胞。从第 3 天开始，给予达沙替尼（10 mg/kg，口服，每日一次）或载体对照。记录生存期，并采用 Kaplan-Meier 分析法计算中位生存期。所有动物实验必须经机构动物护理和使用委员会批准，并符合国家相关法规。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
达沙替尼（一种源自2-氨基-4-氯嘧啶的药物）的药代动力学特性已得到充分阐明。在人体内，达沙替尼口服生物利用度约为80% (F%)，达峰时间(Tₘₐₓ)为0.5-2小时，100 mg剂量后的血药浓度(Cₘₐₓ)为50-150 ng/mL。末端半衰期(t₁/₂)为3-5小时。分布容积(Vd)为250升（组织分布广泛）。血浆蛋白结合率为96%。主要通过CYP3A4代谢，产生多种氧化代谢物（N-氧化物、羟基化产物和N-去烷基化产物）。不到5%的剂量以原形经尿液排出。在大鼠中，静脉注射（1 mg/kg）后，半衰期（t1/2）为 1.5 小时，分布容积（Vd）为 6 升/千克，清除率（CL）为 2.5 升/小时/千克。由于首过代谢较高，大鼠的口服生物利用度约为 30%。对于其他 2-氨基-4-氯嘧啶衍生物，其药代动力学参数差异很大，但其骨架通常赋予中等至较高的清除率和中等的口服生物利用度。氯原子的存在可通过亲核芳香取代反应与谷胱甘肽结合，尤其是在谷胱甘肽转移酶存在的情况下。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
2-氨基-4-氯嘧啶本身的急性毒性尚未得到广泛研究。根据其结构，它可能引起皮肤和眼睛刺激。参照类似嘧啶类化合物，估计其在大鼠中的口服LD₅₀ >2000 mg/kg。目前尚无关于其致突变性的可靠数据，但嘧啶衍生物通常不被认为具有遗传毒性，除非它们含有某些活化基团。达沙替尼的安全性特征明确：常见不良反应包括骨髓抑制、水肿、胃肠道紊乱和头痛。在治疗剂量下，它不具有肝毒性。在临床前研究中，达沙替尼未显示致癌性或生殖毒性。然而，母体中间体2-氨基-4-氯嘧啶应被视为潜在的刺激物。吸入该化合物可能引起呼吸道刺激（H335）。建议使用通风橱、丁腈手套和护目镜。如不慎接触皮肤，请用肥皂和水清洗。该化合物在正常储存条件下稳定，但遇强酸或强碱可能分解并释放氯化氢气体。它并非管制物质，但某些司法管辖区可能将其作为某些激酶抑制剂的前体进行监管。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
补充信息：2-氨基-4-氯嘧啶的CAS号为3993-78-0，也称为4-氯-2-嘧啶胺和4-氯-2-氨基嘧啶。其纯度通常≥98%（HPLC）。它可溶于DMSO（20 mg/mL）和乙醇（10 mg/mL），微溶于水（2 mg/mL）。该化合物可通过POCl3对2-氨基-4-羟基嘧啶进行氯化合成。在有机合成中，它常用于与胺进行亲核芳香取代反应，生成4-取代的2-氨基嘧啶，后者是许多激酶抑制剂的关键中间体。它还可以参与使用钯催化剂的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，在4位取代。该化合物应储存在阴凉干燥处，并置于密闭容器中，避光保存。其熔点为192-194℃，加热时会升华。该化合物还用于合成农用化学品（例如除草剂和杀菌剂），并作为药物研发中杂环化合物库的结构单元。在正常运输条件下，它不属于危险品。
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| 分子式 |
C4H4CLN3
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|---|---|
| 分子量 |
129.55
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| 精确质量 |
129.009
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| CAS号 |
3993-78-0
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| PubChem CID |
223332
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| tPSA |
51.8
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 可旋转键数目(RBC) |
0
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| 重原子数目 |
8
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| 分子复杂度/Complexity |
77.7
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1=CN=C(N=C1Cl)N
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| InChi Key |
DBGFGNCFYUNXLD-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C4H4ClN3/c5-3-1-2-7-4(6)8-3/h1-2H,(H2,6,7,8)
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| 化学名 |
4-chloropyrimidin-2-amine
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month Note: 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气下），避免暴露在潮湿和光照下。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 7.7190 mL | 38.5951 mL | 77.1903 mL | |
| 5 mM | 1.5438 mL | 7.7190 mL | 15.4381 mL | |
| 10 mM | 0.7719 mL | 3.8595 mL | 7.7190 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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