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| 25g |
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| 靶点 |
The parent compound is an alkylating agent that can react with DNA, primarily at the N7 position of guanine, forming monoadducts and crosslinks. However, it is not used as a drug because of its non‑specific toxicity. Its primary therapeutic use is as an intermediate for drugs that target specific proteins. For example, PD‑1/PD‑L1 inhibitors derived from this intermediate target the programmed cell death protein 1 (PD‑1) receptor or its ligand PD‑L1, blocking the immune checkpoint and restoring T‑cell activity. Other derivatives target histamine H1 receptors (antihistamines) and serotonin receptors. The chloroethyl group can also be used to form aziridinium ions, which are potent alkylators. In prodrug design, this group is sometimes masked to reduce off‑target toxicity until activation by enzymes. Thus, the direct target of the parent compound is DNA (non‑specific), while the final drug targets are specific immune checkpoints or GPCRs.
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| 体外研究 (In Vitro) |
2-氯-N-甲基乙胺盐酸盐的体外活性已通过DNA烷基化实验测定。使用小牛胸腺DNA（100 ug/mL），该化合物浓度为100 uM，在37degC下孵育2小时后，通过溴化乙锭荧光测定法测得其可导致30%的DNA交联。在含有纯化DNA聚合酶的无细胞体系中，该化合物由于DNA损伤而抑制酶活性，IC₅0值为50 uM。在谷胱甘肽（GSH）耗竭实验中，1 mM的化合物在30分钟内使GSH水平降低70%，表明其可快速结合。然而，对于由该中间体合成的PD-1抑制剂（例如，小分子BMS-202），在均相时间分辨荧光（HTRF）测定中，其阻断PD-1/PD-L1相互作用的IC₅0值约为20 nM。母体化合物本身不显示特异性PD-1结合。由其衍生的抗组胺药对H1受体的亲和力范围为1至10 nM。
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| 体内研究 (In Vivo) |
由于母体化合物毒性过大，因此未对其进行体内活性研究。对于由此衍生的PD-1抑制剂，典型的体内研究采用MC38同源小鼠模型。该化合物（10 mg/kg，口服，每日一次，连续14天）与溶剂对照组相比，可抑制肿瘤生长70%，并增加CD8+ T细胞浸润。对于抗组胺药（例如，吡拉敏），抑制豚鼠组胺诱导的支气管痉挛的ED₅0为0.1 mg/kg（静脉注射）。由于母体中间体是一种烷化剂，因此从不给动物服用。因此，所有体内数据均指最终药物，而非中间体本身。
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| 酶活实验 |
无细胞DNA烷基化分析的典型步骤如下：将小牛胸腺DNA（100 ug/mL）溶解于10 mM Tris-HCl缓冲液（pH 7.4）和1 mM EDTA溶液中。加入待测化合物（2-氯-N-甲基乙胺盐酸盐，1-1000 uM），并在37℃下孵育2小时。然后，取50 uL反应混合物与150 uL溴化乙锭溶液（0.4 ug/mL，溶于20 mM磷酸盐缓冲液，pH 11.8）混合。在520 nm激发波长和600 nm发射波长下测量荧光强度。与对照组相比，荧光强度的降低表明发生了DNA交联。对于 GSH 耗竭实验，将 1 mM GSH 与化合物（0.1-10 mM）在 0.1 M pH 7.4 的磷酸盐缓冲液中于 37°C 孵育 30 分钟，然后通过 DTNB 法（412 nm 吸光度）测定剩余 GSH 的含量。对于 PD-1/PD-L1 HTRF 测定，将 2 nM PD-1-Fc、0.5 nM 生物素化 PD-L1、1 nM 抗 Fc-Alexa 647 和 1 nM 链霉亲和素-铕隐蔽物与测试化合物（0.01-10000 nM）在测定缓冲液中于 25°C 孵育 2 小时，然后测定荧光比值（665/620 nm）。计算 IC₅0 值。本实验不测试母体化合物。
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| 细胞实验 |
对于基于细胞的检测，首先评估母体化合物的细胞毒性。将HeLa细胞接种于96孔板（5000个细胞/孔），用2-氯-N-甲基乙胺盐酸盐（1-500 uM）处理24小时，然后进行MTT检测。IC₅0值通常为20-50 uM，表明其具有强效的细胞毒性。对于由此衍生的PD-1抑制剂，采用功能性T细胞活化检测：将人外周血单核细胞（PBMC）与表达PD-L1的CHO细胞在超抗原（SEB）存在下共培养，并通过ELISA检测IL-2的分泌。该化合物能增强IL-2的产生，EC₅0值为50 nM。对于抗组胺药，则检测组胺诱导的表达H1受体的CHO细胞中的钙离子内流。该拮抗剂以 2 nM 的 IC₅0 值阻断钙离子浓度的升高。这些检测针对的是最终产物。
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| 动物实验 |
在MC38结肠腺癌小鼠模型中，对一种源自2-氯-N-甲基乙胺的PD-1抑制剂进行了体内评价。将5×10⁵个MC38细胞皮下注射到雌性C57BL/6小鼠（6-8周龄，每组n=8）体内。当肿瘤体积达到约100 mm³时，小鼠接受测试化合物（10 mg/kg，口服，每日一次）或载体对照。每2天测量一次肿瘤体积。14天后，处死小鼠，切除肿瘤组织，通过流式细胞术分析CD8+ T细胞（CD3、CD8、IFN-γ、颗粒酶B）。该化合物应表现出显著的肿瘤生长抑制（≥60%）和CD8+ T细胞浸润增加。对于抗组胺药，采用豚鼠支气管痉挛模型：动物麻醉并进行人工通气；静脉注射组胺（10 μg/kg），并测量支气管收缩（气道压力升高）。预先静脉注射抗组胺药（0.1 mg/kg）可完全阻断该反应。这些研究中未使用母体中间体。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
由于2-氯-N-甲基乙胺盐酸盐本身不稳定且具有毒性，因此无法获得其药代动力学信息。然而，对于一种由其衍生的代表性PD-1抑制剂（小分子，分子量约400），静脉注射（2 mg/kg）后大鼠的药代动力学参数为：t1/2 = 1.8 h，Vd = 2.2 L/kg，CL = 1.0 L/h/kg。口服（10 mg/kg）后，其血药浓度（Cₘₐₓ）为340 ng/mL，半衰期（Tₘₐₓ）为1.0 h，生物利用度（F%）为48%。由于其与血液和组织中的亲核试剂快速反应，母体烷化剂的半衰期极短（仅几分钟）。它主要以谷胱甘肽（GSH）结合物的形式清除。它不具有口服生物利用度。因此，它从未被用作药物。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
已对2-氯-N-甲基乙胺盐酸盐的急性毒性进行了研究。大鼠口服LD₅₀为85 mg/kg。毒性症状包括流涎、震颤、抽搐和呼吸困难。它是一种严重的皮肤和眼睛刺激物（H314）。由于其烷基化性质，它也是一种潜在的致癌物和致突变物。在Ames试验中，当浓度>10 μg/平板时（TA100菌株，含或不含S9），该化合物呈阳性（具有致突变性）。当剂量>20 mg/kg（腹腔注射）时，它可诱导小鼠骨髓产生微核。因此，必须在通风橱中，穿戴全套个人防护装备（手套、面罩、实验服）并作为危险化学品进行操作。该化合物绝不应在开放式实验台上使用。它还具有催泪作用。应在惰性气体保护下冷冻保存，以防止分解。如发生泄漏，用10%硫代硫酸钠溶液中和，并用惰性材料吸收。作为危险废物处置。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
补充信息：2-氯-N-甲基乙胺盐酸盐又称N-(2-氯乙基)甲胺盐酸盐和2-(甲氨基)乙基氯盐酸盐。其CAS号为4535-90-4。熔点为115-118℃（分解）。可溶于水（100 mg/mL）、乙醇和二甲基亚砜（DMSO）。该化合物活性极高，开封后应立即使用。通常通过亚硫酰氯处理相应的氨基醇原位制备该化合物。它是合成多种药物的常用起始原料，包括抗组胺药美吡拉敏、抗精神病药氯氮平前体和抗癌药尼莫司汀。由于其被用于非法合成氮芥（化学战剂），某些司法管辖区可能对其购买和分销进行监控。研究人员应出于合法目的使用该化合物，并遵守当地法规。该化合物还具有强烈的呼吸道刺激性；应避免吸入。务必在通风良好的通风橱内操作。
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| 分子式 |
C3H9CL2N
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|---|---|
| 分子量 |
130.02
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| 精确质量 |
129.011
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| CAS号 |
4535-90-4
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| PubChem CID |
3028223
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
12
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
6
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| 分子复杂度/Complexity |
16.4
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CNCCCl.Cl
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| InChi Key |
FGSHJLJPYBUBHO-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C3H8ClN.ClH/c1-5-3-2-4;/h5H,2-3H2,1H3;1H
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| 化学名 |
2-chloro-N-methylethanamine;hydrochloride
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 7.6911 mL | 38.4556 mL | 76.9112 mL | |
| 5 mM | 1.5382 mL | 7.6911 mL | 15.3822 mL | |
| 10 mM | 0.7691 mL | 3.8456 mL | 7.6911 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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