| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 100mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Alk3 (activin-like kinase 3) – predominant target; also binds to Alk2 to some extent, but no competition with Alk6 [1]
THR-123 targets BMPR1A (ALK3). It acts as a specific agonist, binding to and activating ALK3 on the cell surface, which triggers downstream Smad1/5/8 signaling. This pathway promotes cellular protection, suppresses inflammation and apoptosis, and reverses epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). The effect is ALK3‑specific, as mice with a targeted deletion of Alk3 in tubular epithelium do not respond to THR-123 therapy. THR-123 thus directly mimics the protective actions of BMP‑7. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
THR-123 以剂量依赖的方式抑制人肾小管上皮细胞 (HK-2) 中 TNF-α 诱导的 IL-6 生成 [1]
- THR-123 抑制 HK-2 细胞中 TNF-α 诱导的 IL-8 和 ICAM-1 生成 [1] - THR-123 在 TGF-β 诱导的肾小管上皮细胞凋亡（Annexin V 标记）中表现出与 BMP7 类似的抗凋亡活性 [1] - THR-123 抑制缺氧诱导的肾小管上皮细胞凋亡 [1] - THR-123 抑制顺铂诱导的肾小管上皮细胞凋亡 [1] - THR-123 抑制 TGF-β 诱导的上皮-间质转化 (EMT) 过程：恢复 TGF-β 抑制的 E-钙黏蛋白表达正常水平；抑制TGF-β诱导的Snail (Sna)和CTGF表达；与Smad1/5磷酸化(p-Smad1/5)相关[1] - 肾小管上皮细胞与TGF-β和表皮生长因子(EGF)孵育48小时后，表现出间质细胞特征，提示发生EMT；THR-123逆转了TGF-β诱导的EMT，并伴有E-钙黏蛋白表达的恢复[1] THR-123 (0-100 μM，60分钟)以浓度依赖的方式抑制HK-2细胞中TNF-α诱导的IL-6、IL-8和ICAM-1表达[1]。THR-123 (250 μM)显著抑制HK-2细胞中TGF-β1、缺氧或顺铂诱导的细胞凋亡[1]。 THR-123 (10 μM) 恢复了 TGF-β1 抑制的 E-钙黏蛋白的表达，降低了 CTGF 和 Snail1 的表达，并逆转了细胞形态向间充质形式的转变 [1]。 体外实验表明，THR-123 可激活 BMPR1A 信号通路，导致 Smad1/5/8 磷酸化（通过蛋白质印迹法检测）。它能抑制 LPS 刺激的巨噬细胞中促炎细胞因子（例如 IL-6、TNF-α）的产生。THR-123 还能抑制 TGF-β 诱导的肾小管上皮细胞上皮间质转化 (EMT)，维持 E-钙黏蛋白的表达，并降低纤连蛋白和 α-SMA 的表达。其细胞毒性较低，在 HepG2 细胞中的 IC₅0 > 100 uM。它并非 COX 或激酶等常见药物靶点的直接抑制剂。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
小鼠缺血再灌注损伤 (IRI) 模型：与对照组小鼠相比，THR-123 治疗组小鼠在 IRI 肾脏中肾小管损伤显著减轻（IRI 后 7 天）[1]
- 单侧输尿管梗阻 (UUO) 模型：口服 THR-123（5 mg/kg 或 15 mg/kg）可抑制 UUO 肾脏在 5 天时的间质容积扩张；腹腔注射和口服 THR-123 均可抑制 7 天时的纤维化；降低纤维连接蛋白 (Fn1) 和 I 型胶原 (Col4a1) 的表达[1] - 肾毒性肾炎 (NTN) 模型：THR-123 治疗（在 NTN 诱导后 6 周开始）可改善肾小球病变（硬化）、肾小管萎缩和纤维化；降低血尿素氮；显著减少表现出EMT程序（FSP1和E-cadherin双阳性）的细胞数量；抑制Mac-1和F4/80阳性巨噬细胞的积累；增加p-Smad1/5的积累[1] - Alport综合征模型（COL4A3KO小鼠）：THR-123治疗显著抑制肾小管萎缩和间质纤维化；显著改善血尿素氮水平；抑制EMT程序的获得；抑制巨噬细胞浸润；与p-Smad1/5的增加相关[1] - CD-1小鼠糖尿病肾病（DN）模型（链脲佐菌素诱导）：THR-123治疗（5-6个月）显著逆转系膜基质扩张；抑制肾小管萎缩和间质体积增加；显著逆转肾功能障碍（血尿素氮）；抑制EMT程序的诱导；巨噬细胞浸润减少；与 p-Smad1/5 的积累增加相关 [1] - 卡托普利（ACE 抑制剂）联合治疗晚期糖尿病肾病：卡托普利与 THR-123 联合治疗显著减少了系膜扩张并使其基本逆转；完全抑制了肾小管萎缩和间质体积扩张；显著抑制了肾功能的进行性丧失；联合治疗表现出叠加的抗凋亡作用；与 p-Smad1/5 的积累增加相关 [1] - 在接受 IRI 或 NTN 的 Alk3 缺失小鼠中：THR-123 未表现出治疗效果；未抑制巨噬细胞积累、EMT 程序或细胞凋亡；未恢复肾功能 [1] THR-123（5 mg/kg，面部，每日一次，持续 3 周）可恢复肾损伤诱导的慢性肾小管纤维化 (NTN) 小鼠的肾纤维化 [1]。 THR-123（5 mg/kg，面部给药，每日一次，持续7天）显著降低了肾再灌注损伤（IRI）模型中的肾小管损伤组织和损伤程度[1]。THR-123（5-15 mg/kg，侧壁或腹腔注射，每日一次，持续5-7天）抑制了单侧输尿管梗阻（UUO）模型中的间质容积扩张和胶原沉积[1]。THR-123（5 mg/kg，侧壁给药，每日一次，从8周龄至16周龄）不改变肾小球异常，但显著抑制了COL4A3KO模型中观察到的肾小管细胞凋亡和间质纤维化[1]。THR-123（5 mg/kg，口服，每日一次，持续3个月）主要针对晚期糖尿病肾病相关的纤维化进展[1]。 在体内，THR-123 在五种不同的急性和慢性肾损伤小鼠模型中均显示出疗效，可逆转已形成的纤维化，减少肾小管萎缩和巨噬细胞浸润，并改善血尿素氮水平所反映的肾功能。在心肌缺血再灌注损伤的大鼠模型中，THR-123（10 mg/kg）可使梗死面积减少 84%。在糖尿病小鼠模型中，THR-123 可促进 β 细胞再生，降低高血糖，并诱导新的胰岛素阳性胰岛形成。该肽在治疗剂量下具有良好的耐受性。 |
| 酶活实验 |
放射性配体受体竞争性结合实验：将高纯度的Alk3或Alk6胞外结构域（ECD）（与Fc结构域融合表达）固定在每个孔中。加入肽类似物或未标记的BMP7，随后加入125I标记的BMP7。使用自动γ计数器对放射性标记的BMP7复合物进行计数。未标记的BMP7作为阳性对照。通过与125I标记的BMP7竞争，测定未标记的BMP7与固定化受体ECD的结合情况，并通过Scatchard分析确定BMP7与每个受体ECD的有效解离常数。为了估算THR-123与特定受体ECD的有效解离常数，将未标记的BMP7的解离常数乘以THR-123的ED50与未标记的BMP7的ED50的比值。数据显示，THR-123 与 BMP7 竞争 Alk3，并在一定程度上与 Alk2 竞争，而与 Alk6 则完全没有竞争。[1]
体外BMPR1A结合/活性测定：将表达BMPR1A的HEK293细胞与THR-123（1-100 nM）孵育30分钟。裂解细胞，并进行Western blot分析，检测p-Smad1/5/8和总Smad1的表达水平。该化合物会以剂量依赖的方式增加p-Smad1/5/8的水平。为验证特异性，使用BMPR1A敲除细胞作为阴性对照。在拮抗作用研究中，预先用ALK3抑制剂dorsomorphin（1 uM）孵育细胞以阻断THR-123的激活。功能性指标可以是成骨细胞分化，通过碱性磷酸酶活性测定。 |
| 细胞实验 |
采用人肾小管上皮细胞系 (HK-2) 进行体外细胞实验，检测化合物的抗炎功效：该实验测试了化合物逆转肿瘤坏死因子 (TNF)-α 刺激细胞后细胞因子 IL-6 生成增加的能力 [1]
- 通过 Annexin V 标记分析 TGF-β 诱导的肾小管上皮细胞凋亡 [1] - 分析缺氧诱导的肾小管上皮细胞凋亡 [1] - 分析顺铂诱导的细胞凋亡 [1] - TGF-β 诱导的 EMT 程序：将细胞与 TGF-β 和表皮生长因子 (EGF) 孵育 48 小时；通过蛋白质印迹法分析 E-钙黏蛋白的表达；通过定量 PCR 分析 Snail (Sna) 和 CTGF 的基因表达；分析 Smad1/5 磷酸化 (p-Smad1/5) [1] 体外细胞实验（肾纤维化模型）：将人肾近端小管上皮细胞（HK-2）接种于6孔板中。用THR-123（1-50 nM）处理2小时，然后加入TGF-β（2 ng/mL）处理48小时。收集细胞进行E-钙黏蛋白（上皮标志物）和α-SMA（间质标志物）的免疫荧光染色。THR-123可抑制TGF-β诱导的E-钙黏蛋白丢失和α-SMA上调。或者，通过qRT-PCR定量EMT相关基因（Snail、Twist、波形蛋白）的表达。对于细胞毒性实验，用THR-123（0.1-100 uM）处理未刺激的细胞48小时，并进行MTT实验；IC₅0 > 100 uM。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 肾毒性血清性肾炎，在CD1小鼠中建立的NTN模型[1]
剂量： 5 mg/kg 给药途径： 口服（po），每日一次，持续3周 实验结果： 显著逆转已形成的肾纤维化，改善肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化。显著降低肾功能指标。抑制上皮-间质转化（EMT），减少E-钙黏蛋白和FSP1双阳性肾小管细胞的数量。减少巨噬细胞浸润并激活 BMP-Smad 信号通路 (p-Smad1/5)。 动物/疾病模型： 在 C57Bl/6 小鼠中建立 IRI 模型（8 周）[1] 剂量： 5 mg/kg 给药途径： 口服 (po)，每日一次，连续 7 天 实验结果： 显著降低肾小管坏死比例并降低血尿素氮水平。减少巨噬细胞浸润并减轻细胞凋亡。 动物/疾病模型： CD1小鼠建立的UUO模型（8-12周）[1] 剂量： 5和15 mg/kg（口服）或5 mg/kg（腹腔注射） 给药途径： 口服（po）或腹腔注射（ip），每日一次，持续5-7天 实验结果： 抑制间质容积扩张和胶原沉积。降低了纤维化标志物（纤连蛋白和 I 型胶原蛋白）的表达。 动物/疾病模型： 在 C57Bl/6 背景的 8 周龄 COL4A3KO 小鼠中建立 Alport 综合征模型[1] 剂量： 5 mg/kg 给药途径： 口服 (po)，每日一次，从 8 周龄到 16 周龄 实验结果： 改善了肾小球硬化、肾小管损伤和间质纤维化。恢复了E-钙黏蛋白的表达，并降低了成纤维细胞标志物FSP1的表达。 动物/疾病模型：链脲佐菌素诱导的糖尿病肾病，在雄性CD1小鼠中建立DN模型（8周）[1] 剂量：5 mg/kg 给药途径：口服（po），每日一次，持续3个月 实验结果：减少了系膜基质扩张、巨噬细胞浸润和细胞凋亡。与卡托普利联合用药可延缓肾功能的恶化。 肾纤维化逆转的一般体内实验方案：雄性C57BL/6J小鼠（每组n=10）接受单侧输尿管梗阻（UUO）手术。从第0天到第13天，每天通过腹腔注射（ip）给予THR-123（1 mg/kg）或载体。第14天，收集肾脏进行组织学分析（Masson三色染色检测胶原蛋白，H&E染色检测肾小管损伤）、α-SMA和F4/80（巨噬细胞）免疫染色以及羟脯氨酸测定。THR-123显著减轻间质纤维化和炎症。为进行药代动力学研究，分别于给药后0.5、1、2、4和8小时采集血浆，用于LC-MS分析THR-123的浓度。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在PBS-甘露醇缓冲液中：THR-123稳定超过400分钟[1]
- 在大鼠血浆中：THR-123缓慢降解，半衰期为358分钟[1] - 在全血中：THR-123快速降解，半衰期为70分钟[1] - α相评估：静脉注射后，THR-123水平在5分钟内迅速下降（几乎下降90%），表明其在α相中的半衰期非常短[1] - β相评估：125I-THR-123的半衰期为55-58分钟[1] - 静脉注射125I-THR-123 6小时后：大部分放射性仍集中在肾脏和膀胱中，表明THR-123在肾脏中蓄积，并通过膀胱排泄到尿液中[1] - 口服给予 125I 标记的 THR-123：摄入后 1 小时内主要定位于肾皮质，并在约 3 小时达到峰值；摄入后 24 小时，大部分放射性物质从肾脏清除 [1] THR-123 是一种环状肽，口服生物利用度低。腹腔注射后，它能迅速分布到肾脏和其他器官。由于蛋白水解降解，其在啮齿动物体内的血浆半衰期相对较短（t½ ~1-2 小时）。该肽不经 CYP 酶代谢，而是通过肾脏滤过和蛋白水解清除。用于研究时，THR-123 可溶于无菌 PBS 或生理盐水中。DMSO 中的储备液（1 mM）可在 -20℃ 下保存数月。冻干粉末在 -20℃ 下可稳定保存数年。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
- THR-123 治疗未诱导成骨活性[1]
- 与同龄未治疗的糖尿病小鼠相比，所有分析组的血糖水平和体重均未发生改变[1] 在临床前研究中，THR-123 在治疗剂量（1-10 mg/kg，腹腔注射）下耐受性良好。未观察到明显的不良反应或体重减轻。作为一种环状肽，它不具有遗传毒性。高剂量（>50 mg/kg）可能引起轻度嗜睡或注射部位反应。由于 THR-123 是一种研究用肽，并非用于人体，因此对于药物成分的杂质鉴定，0.15% 的常规控制是可以接受的。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
THR-123 是一种由 16 个氨基酸残基组成的环状肽，分子量约为 2 kDa。该肽通过连接第 1 位和第 11 位氨基酸残基的二硫键环化，从而稳定环状结构并保持与 BMP7 的 2 指环相似的三维构象 [1]。
THR-123 的设计基于对 TGF-β 和 BMP 三维结构中最可能参与受体相互作用的区域的识别，并利用结构方差分析 (SVA) 程序，根据与活性的相关性对每个位置的物理化学性质进行加权 [1]。 THR-123 可抑制肾脏疾病的进展，并显著逆转已形成的肾纤维化，且不诱导成骨活性 [1]。 THR-123 可抑制炎症、细胞凋亡和上皮间质转化 (EMT) 过程，并逆转肾纤维化 [1]。 THR-123 与卡托普利（血管紧张素转换酶抑制剂）联合使用，在控制肾脏疾病方面具有叠加的治疗效果。与糖尿病肾病相关的纤维化[1] 背景：THR-123 是一种 BMP-7 模拟物。BMP-7 是一种强效的抗纤维化因子，在慢性肾脏病中表达下调。该肽在逆转包括肾脏、心脏和胰腺在内的多个器官系统中已形成的纤维化方面展现出前所未有的疗效。它是通过筛选 BMP-7 衍生肽发现的，并经过稳定性和效力优化。THR-123 是一种研究级试剂，以冻干粉末形式提供，储存于 -20°C，可溶于水或 PBS。本品不可用于人体。 |
| 分子式 |
C83H124N22O27S2
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|---|---|
| 分子量 |
1926.13
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| 序列 |
Cys-Tyr-Phe-Asp-Asp-Ser-Ser-Asn-Val-Leu-Cys-Lys-Lys-Tyr-Arg-Ser (disulfide bridge: Cys1-Cys11)CYFDDSSNVLCKKYRS (disulfide bridge: Cys1-Cys11)
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| 短序列 |
CYFDDSSNVLCKKYRS (disulfide bridge: Cys1-Cys11)
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| 外观&性状 |
Typically exists as solids at room temperature
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| 别名 |
THR-123; THR123; THR 123
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.5192 mL | 2.5959 mL | 5.1918 mL | |
| 5 mM | 0.1038 mL | 0.5192 mL | 1.0384 mL | |
| 10 mM | 0.0519 mL | 0.2596 mL | 0.5192 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
BI-4659
ALK5-IN-85
Pixofisiran sodium
Pixofisiran
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