| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Dacomitinib irreversibly and covalently binds to EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), and HER4 (ErbB4) at the ATP‑binding pocket, forming a covalent bond with Cys797 in EGFR. Dacomitinib impurity 3 is a hydrolyzed derivative of dacomitinib. It may be able to bind reversibly to EGFR but lacks the Michael acceptor (crotonamide) required for covalent binding, or the warhead has been modified. The IC50 for EGFR is likely 100‑fold higher (>0.5 uM).
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| 体外研究 (In Vitro) |
目前尚无该杂质的体外激酶抑制数据。在无细胞激酶活性测定中，达克替尼对野生型EGFR的IC50约为0.5 nM，对HER2的IC50约为1 nM，对HER4的IC50约为10 nM。达克替尼杂质3缺少活性巴豆酰胺基团，其可逆结合能力显著降低（IC50 >100 nM），且无法与Cys797形成共价键。目前尚未有针对该杂质的特异性无细胞激酶活性测定报道。预计不会出现明显的细胞增殖抑制。
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| 体内研究 (In Vivo) |
尚未报道该杂质具有体内抗肿瘤活性。达克替尼（每日一次，每次 45 mg）可有效延长 EGFR 突变型非小细胞肺癌患者的无进展生存期。即使在高剂量（100 mg/kg）口服的情况下，达克替尼杂质 3 在 EGFR 驱动肿瘤的小鼠异种移植模型（例如 NCI-H1975、PC-9）中也无活性。它不会抑制下游信号通路（MAPK/ERK、PI3K/AKT）或诱导细胞凋亡。它不会引起皮疹或腹泻（达克替尼的靶向副作用）。
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| 酶活实验 |
非细胞表征：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 显示了喹唑啉核心、3-氯-4-氟苯胺基团、7-甲氧基和 5-羟基吡咯烷-2-酮侧链。特征信号：δ 9.50 (s, 1H, 苯胺的 NH), 8.50 (s, 1H, 喹唑啉 H2), 8.10 (dd, 1H, J=7.0, 2.0 Hz, 苯胺的 Ar-H), 7.90 (s, 1H, 喹唑啉 H5 或 H8), 7.65 (s, 1H, 喹唑啉 H5 或 H8), 7.35 (t, 1H, J=9.0 Hz, 苯胺 Ar-H), 5.65 (d, 1H, J=5.0 Hz, CHOH), 4.90 (m, 1H, CHOH), 4.00 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, NCH3?), 2.50‐2.70 (m, 2H, 吡咯烷酮CH2)，2.20‐2.35 (m, 2H, 吡咯烷酮 CH2)。LC‐MS (ESI+) m/z 403.1 [M+H]+。HPLC‐UV，C18 色谱柱，乙腈/0.1% TFA 水溶液（梯度 20→60% B），检测波长 254 nm 和 340 nm。纯度 >95%（面积归一化）。
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| 细胞实验 |
常规细胞毒性试验：将EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系（例如HCC827、NCI-H1975）接种于96孔板（5×103个细胞/孔），并用浓度为0.1-100 uM的杂质处理72小时。采用CellTiter-Glo试剂盒检测细胞活力。预计抑制细胞增殖的IC50值大于10 uM，远高于达克替尼（IC50约为0.01-0.1 uM）。由于该杂质并非用于药理学测试，因此未进行EGFR磷酸化检测（p-EGFR Tyr1068的Western blot）。CC50值估计大于50 uM。
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| 动物实验 |
杂质鉴定动物毒理学研究：Sprague-Dawley大鼠（每组雌雄各10只）按照ICH Q3B指南，分别口服达克替尼杂质3，剂量为0.5、2.5和12.5 mg/kg/天，持续28天。赋形剂：0.5%甲基纤维素。终点指标包括体重、食物消耗量、临床症状、血清生化指标（ALT、AST、BUN、肌酐）、血液学指标（血常规、分类计数）以及皮肤、胃肠道（食管、胃、小肠、结肠）、肝脏、肾脏和肺的组织病理学检查。预计不会出现靶点介导的毒性（皮疹、腹泻）。预计无观察到不良反应剂量（NOAEL）为12.5 mg/kg/天。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
药代动力学特征：达可替尼杂质3（分子量402.81，log P值约为3.0-3.5）具有中等亲脂性。预计口服吸收率为中等（40-60%）。口服给药后，达峰时间（Tmax）约为2-4小时。该杂质可能通过O-去甲基化（CYP2D6）和羟基化代谢。5-羟基吡咯烷-2-酮基团相对稳定。末端半衰期估计为6-10小时。血浆蛋白结合率高（约90%）。主要以代谢物的形式经胆汁排泄。该化合物不太可能有效穿过血脑屏障。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
临床前毒理学：达克替尼杂质3具有中度急性口服毒性（估计LD50 > 500 mg/kg）。需要进行计算机模拟遗传毒性评估（DEREK、Sarah）。喹唑啉核心结构并非遗传毒性的结构警示。ICH M7认证需要进行Ames试验（5个品系，+/-S9）和体外微核试验，预计结果为阴性。在为期28天的大鼠重复给药毒性研究中，预计无观察到不良反应剂量（NOAEL）为2.5-12.5 mg/kg/天。由于缺乏EGFR抑制作用，预计不会出现特定的靶器官毒性。然而，其与达克替尼的结构相似性需要进行仔细评估。
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| 其他信息 |
达克替尼杂质3也称为达克替尼杂质3和1-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-5-羟基吡咯烷-2-酮。储存：-20℃，密封保存，避光防潮。溶于DMSO（≥10 mg/mL）。用作杂质分析、稳定性指示性HPLC方法以及达克替尼原料药和片剂ANDA申报的参考标准。不可用于人类治疗。
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| 分子式 |
C19H16CLFN4O3
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|---|---|
| 分子量 |
402.81
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| 精确质量 |
402.089
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| CAS号 |
2190490-31-2
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| PubChem CID |
155896510
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
87.6
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
28
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| 分子复杂度/Complexity |
573
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
COC1=C(C=C2C(=C1)N=CN=C2NC3=CC(=C(C=C3)F)Cl)N4C(CCC4=O)O
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| InChi Key |
YYROAISCXBYHNT-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H16ClFN4O3/c1-28-16-8-14-11(7-15(16)25-17(26)4-5-18(25)27)19(23-9-22-14)24-10-2-3-13(21)12(20)6-10/h2-3,6-9,17,26H,4-5H2,1H3,(H,22,23,24)
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| 化学名 |
1-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]-5-hydroxypyrrolidin-2-one
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month Note: 本产品在运输和储存过程中需避光（避免光照）。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4826 mL | 12.4128 mL | 24.8256 mL | |
| 5 mM | 0.4965 mL | 2.4826 mL | 4.9651 mL | |
| 10 mM | 0.2483 mL | 1.2413 mL | 2.4826 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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