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Dacomitinib impurity 1

目录号: V117855
COA 产品数据 产品说明书 SDS
达可替尼杂质 1 是达可替尼杂质。
Dacomitinib impurity 1 CAS号: 2803478-55-7
产品类别: Drug Intermediate
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
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产品描述
达可替尼杂质 1 是达可替尼杂质。
(E)-N-(4-((3,4-二氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺（CAS：2803478-55-7），又称达克替尼杂质1，是不可逆表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂达克替尼（用于治疗非小细胞肺癌）的工艺相关杂质和合成中间体。从化学角度来看，它是达克替尼的哌啶类似物，其中二甲氨基被哌啶基取代。它是在达克替尼合成过程中通过副反应生成的。它可用作分析方法开发和质量控制的参考标准。
生物活性&实验参考方法
靶点
As an impurity of dacomitinib, it is related to a parent drug that irreversibly inhibits the activity of EGFR-activating mutations and EGFR-T790M resistance mutations. This impurity retains the acrylamide warhead and the quinazoline core, but the piperidino substitution may alter its binding affinity and selectivity for the EGFR kinase domain. It may have significantly reduced EGFR inhibitory activity compared to the parent drug. It is primarily considered a non-active impurity.
体外研究 (In Vitro)
目前尚未报道具体的体外生物活性数据。在采用重组EGFR（T790M/L858R）和肽底物的标准EGFR激酶抑制试验中，达克替尼的IC50值在低纳摩尔范围内。该杂质的抑制作用可能显著减弱（IC50 > 100 nM）。在采用EGFR突变型非小细胞肺癌HCC827细胞的增殖试验中，达克替尼（0.1 uM）可抑制细胞生长80%以上，而该杂质的抑制作用可能减弱。预计其对HepG2细胞的细胞毒性较低。
体内研究 (In Vivo)
未见该杂质的体内活性报道。在非小细胞肺癌（NSCLC）小鼠异种移植模型（HCC827）中，达克替尼（20 mg/kg，口服）可诱导肿瘤消退，而该杂质的抗肿瘤作用极小或无抗肿瘤作用。即使在高剂量下，该杂质也可能仅引起微弱的肿瘤生长抑制。在杂质鉴定研究中，该杂质可作为药物纯度的标志物。标准监管指南要求其含量控制在ICH识别阈值以下（≤0.10-0.15%）。
酶活实验
体外EGFR激酶抑制实验：将重组人EGFR (T790M/L858R) (0.1 ug/孔)与待测化合物 (0.1 nM至10 uM) 在激酶缓冲液（20 mM HEPES，pH 7.5，10 mM MgCl2，1 mM DTT）中，加入10 uM ATP和1 ug/孔的poly(Glu,Tyr)底物，于30℃孵育30分钟。终止反应，并通过ELISA检测磷酸化底物。该杂质会降低抑制活性。达可替尼（IC50 ~0.5 nM）作为阳性对照。为验证不可逆结合，在加入ATP前，先将化合物与酶预孵育。
细胞实验
体外细胞活力检测：将HCC827非小细胞肺癌细胞（19号外显子缺失）以5×103个细胞/孔的密度接种于96孔板中，培养基为含10%胎牛血清的RPMI-1640。24小时后，分别用浓度为0.01、0.1、1、10、30和100 uM的杂质处理细胞72小时。采用MTT法检测细胞活力。该杂质的IC50值应大于1 uM。达克替尼（0.1 uM）可抑制细胞增殖80%以上。进行Western blot检测p-EGFR和p-ERK的表达水平。
动物实验
杂质鉴定的一般体内动物实验方案：将该杂质溶解于由 5% DMSO、10% PEG300、5% Tween 80 和 80% 生理盐水组成的溶剂中。将上述溶剂以 0（溶剂）、10、25 和 100 mg/kg 的剂量，每日一次灌胃给予已建立 HCC827 异种移植瘤的雌性 NCr nu/nu 小鼠（每组 n=6），连续 21 天。监测肿瘤体积和体重。该杂质将表现出微弱或无抗肿瘤作用。达可替尼（20 mg/kg）可诱导肿瘤消退。进行尸检和组织病理学检查。
药代性质 (ADME/PK)
根据其分子量（453.48 g/mol）和中等亲脂性，预计该杂质具有中等的口服生物利用度（小鼠体内为30-50%）。其吸收达峰时间（Tmax）为1-2小时。该杂质主要通过CYP3A4代谢。血浆半衰期为短至中等（t½ ~2-4小时）。分布容积中等（~2-4 L/kg）。血浆蛋白结合率高（>90%）。主要通过肝脏代谢和胆汁排泄消除。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
目前尚无专门的毒理学数据。丙烯酰胺基团是遗传毒性的结构警示基团（迈克尔受体）。强烈建议进行Ames试验。如果试验结果为阳性，则需按照ICH M7指南将其控制在ppm级（例如，1.5微克/天）。如果试验结果为阴性，则可将其控制在0.15%。在为期28天的口服研究中，如果排除遗传毒性，则预测的无观察到不良反应剂量（NOAEL）为100毫克/千克/天。
其他信息
外观：灰白色至浅黄色固体。分子式：C24H2₅F2N₅O2。储存：粉末，-20℃避光保存。溶解性：溶于DMSO和DMF。其他名称：(E)-N-(4-((3,4-二氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺，达可替尼杂质1。安全性：可能具有基因毒性；小心操作。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C24H25F2N5O2
分子量
453.48
CAS号
2803478-55-7
外观&性状
Solid powder
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Note: 本产品在运输和储存过程中需避光（避免光照）。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.2052 mL 11.0258 mL 22.0517 mL
5 mM 0.4410 mL 2.2052 mL 4.4103 mL
10 mM 0.2205 mL 1.1026 mL 2.2052 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
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计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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