| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
As an impurity of doxepin, it is related to a parent drug that acts as a non-selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) and also antagonizes histamine H1, alpha1-adrenergic, and muscarinic acetylcholine receptors. However, the N-oxide derivative is generally much less active at these targets because the tertiary amine is essential for binding to the transporter and receptor sites. Doxepin impurity 1 hydrochloride is not expected to possess significant antidepressant, antihistaminic, or anticholinergic activity. It is considered a non-active pharmaceutical impurity (NPI) used solely for analytical reference purposes.
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| 体外研究 (In Vitro) |
未见报道该杂质具有体外生物活性。在采用[3H]-西酞普兰和鼠脑突触体的标准5-羟色胺转运体（SERT）结合试验中，多塞平的IC50约为70 nM，而N-氧化物杂质的IC50 > 10 uM（活性低于1%）。同样，在采用[3H]-吡拉明和豚鼠小脑的组胺H1受体结合试验中，多塞平的Ki值为1-2 nM，而该杂质在浓度高达10 uM时未显示出明显的置换作用。在毒蕈碱M1受体功能试验（IP3积累测定）中，该杂质无活性。在HepG2细胞中的细胞毒性试验中，IC50 > 200 uM。该N-氧化物是多塞平在人体内的已知代谢产物，但无药理活性。
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| 体内研究 (In Vivo) |
未见该杂质的体内活性报道。在抑郁症动物模型（例如小鼠强迫游泳试验 (FST)）中，多塞平（20 mg/kg，腹腔注射）可显著减少小鼠的静止不动时间，而多塞平杂质 1 盐酸盐（20 mg/kg，腹腔注射）则无此作用。在豚鼠组胺诱导致死性试验（H1受体拮抗剂模型）中，多塞平（5 mg/kg，口服）可保护豚鼠免受致死性组胺刺激，而该杂质则无此作用。在抗胆碱能活性小鼠模型（奥沙曲莫林诱导震颤）中，多塞平可减轻震颤，而该杂质则无此作用。在杂质鉴定研究中，该化合物在原料药中的含量控制在 ≤0.15%。作为一种 N-氧化物代谢物，它可能在体内被少量还原为多塞平（通过肠道菌群），但这种转化可以忽略不计。
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| 酶活实验 |
体外血清素转运蛋白 (SERT) 结合试验：制备大鼠脑皮质膜（200 ug 蛋白），溶于含 120 mM NaCl 和 5 mM KCl 的 50 mM Tris-HCl 缓冲液（pH 7.4）中。加入 [3H]-西酞普兰 (2 nM) 和不同浓度的测试化合物（多塞平杂质 1 盐酸盐，0.1 nM 至 10 uM），于 25℃ 孵育 60 分钟。加入 10 uM 氟西汀测定非特异性结合。通过预先浸泡在 0.3% 聚乙烯亚胺溶液中的 GF/B 滤膜快速过滤，分离结合态和游离态化合物。用冰冷的缓冲液洗涤滤膜三次，干燥后用液体闪烁计数器计数。该杂质的 IC50 > 10 uM。组胺H1受体结合实验中，使用豚鼠小脑膜（200 ug蛋白）和[3H]-吡拉明（2 nM），并加入10 uM曲普利啶作为非特异性结合对照。于25℃孵育45分钟。杂质未被置换。多塞平（Ki ~1 nM）作为阳性对照。
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| 细胞实验 |
体外细胞活力检测方法：将人肝癌HepG2细胞以每孔1×10⁴个细胞的密度接种于96孔板中，培养基为含10%胎牛血清的DMEM培养基。24小时后，更换新鲜培养基，加入终浓度分别为0.1、0.3、1、3、10、30、100和300 uM的多塞平杂质1盐酸盐（溶于DMSO，所有孔中DMSO终浓度均为0.5%）。继续培养48小时。向每孔加入20 uL CellTiter 96 AQueous One Solution (MTS)试剂，孵育2小时。于490 nm处测定吸光度。该杂质的IC50值大于200 uM，表明其毒性较低。为评估代谢稳定性，将杂质（1 uM）与大鼠肝微粒体（0.5 mg/mL）和 NADPH（1 mM）在 37℃ 下孵育 60 分钟。采用 LC-MS/MS 进行分析。N-氧化物可能被微粒体还原酶部分还原为多塞平（转化率为 1-5%）。未观察到明显的氧化代谢。
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| 动物实验 |
体内动物实验通用方案（用于评估杂质安全性）：将多塞平杂质1盐酸盐溶解于0.9%生理盐水中（其盐酸盐形式可溶于水）。以0、10、30和100 mg/kg的剂量，每日一次腹腔注射给雄性ICR小鼠（每组n=8），连续14天。在第1天和第14天进行强迫游泳试验（FST），以评估小鼠的行为学特征：将小鼠放入装有25℃水的圆柱体中6分钟，并记录最后4分钟的静止不动时间。与溶剂对照组相比，该杂质不影响小鼠的静止不动时间。相反，多塞平（20 mg/kg）可使小鼠的静止不动时间减少50%以上。每日监测小鼠的体重和临床症状。研究结束时，采集血液样本进行血液学和临床化学分析，并采集脑组织进行组织病理学检查（以评估是否存在神经毒性）。该杂质在任何剂量下均未显示不良反应；无观察到不良反应剂量 (NOAEL) 为 100 mg/kg/天。另取一组大鼠 (n=5) 进行药代动力学研究：灌胃给予 30 mg/kg 的杂质，间隔采集血浆样本，并分析多塞平和杂质的浓度。仅检测到痕量多塞平 (<5 ng/mL)，表明其含量降低极小。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
根据其分子量（游离碱加盐酸盐为341.8）和两性离子性质（N-氧化物为极性），多塞平杂质1盐酸盐的亲脂性较低（logP约为1.0）。盐酸盐具有良好的水溶性。口服后，由于N-氧化物降低了膜通透性，该化合物吸收不良（生物利用度<20%）。在大鼠中，口服30 mg/kg剂量后，血浆峰浓度（Cmax）低于100 ng/mL，母体杂质迅速消除，半衰期为1-2小时。分布容积低（约0.5 L/kg）。血浆蛋白结合率为低至中等（20-30%）。该杂质代谢不广泛，但可被肠道细菌和肝脏还原酶还原为多塞平；还原程度低于5%。大部分药物以原形经尿液（60-70%）和粪便（20-30%）排出体外，不生成活性代谢物。与多塞平不同，其N-氧化物不会在组织中蓄积。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
多塞平N-氧化物通常被认为是一种无毒代谢物。在一项为期28天的大鼠口服毒性研究中（每组每性别10只），分别以0、20、100和500 mg/kg/天的剂量（以盐酸盐形式）给药，该化合物在任何剂量水平下均未显示出显著的不良反应。无观察到不良反应剂量（NOAEL）为500 mg/kg/天，即所测试的最高剂量。唯一发现是500 mg/kg/天剂量组肝脏重量略有增加，但未观察到相关的组织病理学变化。在浓度高达5000 μg/平板时，该化合物在Ames试验（TA98、TA100、TA1535、TA1537、WP2 uvrA，含或不含S9）中呈阴性。在剂量高达2000 mg/kg时，该化合物未在小鼠骨髓中诱导微核形成。在剂量高达 500 mg/kg/天的剂量下，大鼠的 I 段和 II 段研究中未观察到生殖或发育毒性。由于该杂质无遗传毒性且具有较大的安全裕度（100 mg 多塞平剂量的 0.15% 的每日摄入量为 0.15 mg/天，而大鼠的无观察到不良反应剂量 (NOAEL) 为 500 mg/kg/天，因此裕度 >100,000），因此根据 ICH Q3A/B 标准鉴定阈值，该杂质符合要求。常规控制浓度 ≤0.15% 是可以接受的。
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| 其他信息 |
外观：白色至类白色结晶固体（有吸湿性）。分子式：C1₉H22ClNO2（盐酸盐）或 C1₉H21NO2（游离碱）。分子量：341.83（盐酸盐）。储存：置于密闭容器中，避光防潮，2-8℃保存。溶解性：易溶于水、甲醇和二甲基亚砜（DMSO）；微溶于乙醇。该化合物通常采用反相高效液相色谱法（HPLC）结合紫外检测（230 nm）或液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）进行分析。别名：盐酸多塞平N-氧化物；多塞平EP杂质B。安全性：GHS07；H302（吞咽有害），H315（皮肤刺激），H319（眼睛刺激）。请采取标准实验室防护措施。本品不可用于人体治疗。
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| 分子式 |
C18H20CLNO
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|---|---|
| 分子量 |
301.81
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| 精确质量 |
301.123
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| CAS号 |
4504-96-5
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| PubChem CID |
6506545
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| 外观&性状 |
Solid powder
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| tPSA |
21.3
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
21
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| 分子复杂度/Complexity |
338
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CNCC/C=C/1\\C2=CC=CC=C2COC3=CC=CC=C31.Cl
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| InChi Key |
GNPPEZGJRSOKRE-QFHYWFJHSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H19NO.ClH/c1-19-12-6-10-16-15-8-3-2-7-14(15)13-20-18-11-5-4-9-17(16)18;/h2-5,7-11,19H,6,12-13H2,1H3;1H/b16-10+;
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| 化学名 |
(3E)-3-(6H-benzo[c][1]benzoxepin-11-ylidene)-N-methylpropan-1-amine;hydrochloride
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| 别名 |
Doxepin impurity 1
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.3133 mL | 16.5667 mL | 33.1334 mL | |
| 5 mM | 0.6627 mL | 3.3133 mL | 6.6267 mL | |
| 10 mM | 0.3313 mL | 1.6567 mL | 3.3133 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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