| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
As an impurity of sacubitrilat (the active form of sacubitril), it is related to a parent drug that inhibits neprilysin (neutral endopeptidase, NEP), increasing levels of natriuretic peptides. However, 4-aminobiphenyl is a known genotoxic and carcinogenic impurity. It does not have any neprilysin inhibitory activity. Its biological target is DNA, forming adducts and causing mutations. It is considered a potential genotoxic impurity (PGI) and is strictly controlled at very low levels (ppm) in pharmaceutical products where it may be present. No therapeutic target is engaged.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，4-氨基联苯并非脑啡肽酶抑制剂。在典型的脑啡肽酶活性测定中，使用荧光底物 suc-Ala-Ala-Phe-AMC，沙库巴曲拉的 IC50 值约为 5 nM，而 4-氨基联苯在浓度高达 100 uM 时均未显示出抑制作用。在遗传毒性方面，4-氨基联苯经代谢活化后，在 Ames 试验（鼠伤寒沙门氏菌 TA98）中呈阳性，可导致移码突变。它还能诱导人淋巴细胞形成微核，并且是已知的人类膀胱致癌物。其致癌机制涉及 CYP1A2 的 N-羟基化作用，生成 N-羟基-4-氨基联苯，后者可与 DNA 形成加合物。4-氨基联苯对 HepG2 细胞的细胞毒性中等（IC50 值约为 200 uM）。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在动物模型中，4-氨基联苯已被证实是一种体内致癌物。在大鼠中，膳食中添加4-氨基联苯，即使剂量低至100-200 ppm，也会导致膀胱肿瘤（移行细胞癌）的高发。它是一种已知的人类致癌物（国际癌症研究机构IARC列为1类致癌物）。它没有任何治疗活性；其体内效应纯粹是毒理学效应。作为药物杂质，它不作为药物使用，而是被控制在极低的水平。对于沙库巴曲而言，4-氨基联苯的含量超过几个ppm是不可接受的，因为它是一种遗传毒性杂质。根据ICH M7指南，可接受摄入量是基于遗传毒性杂质的毒性关注阈值（TTC）计算的，终生暴露的TTC为1.5 ug/天。
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| 酶活实验 |
体外遗传毒性（Ames）通用方案：制备含0.5 mM生物素和0.5 mM组氨酸的琼脂培养基。将鼠伤寒沙门氏菌TA98菌株在Oxoid营养肉汤中过夜培养。配制浓度分别为0.1、0.5、1、5、10、50、100和500 ug/平板的测试化合物（4-氨基联苯）的DMSO溶液。将100 uL菌液、50 uL测试化合物（或DMSO对照）和500 uL S9混合物（含Aroclor 1254诱导的大鼠肝脏S9，以及辅助因子）混合于2 mL琼脂培养基中。将混合物倾倒于最小葡萄糖琼脂平板上。于37℃培养48-72小时。计数回复突变菌落。 4-氨基联苯在S9存在下可诱导回复突变体数量呈剂量依赖性增加（通常为背景值的10-20倍）。阴性对照使用DMSO。阳性对照为2-氨基蒽。这证实了其致突变性。
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| 细胞实验 |
体外细胞活力和酶抑制试验：对于脑啡肽酶抑制试验，采用荧光法：将重组人脑啡肽酶（2 ng/孔）与待测化合物（0.01-100 uM）在 100 uL 含有 50 mM NaCl 和 0.01% Triton X-100 的 50 mM HEPES 缓冲液（pH 7.4）中孵育 15 分钟。加入 50 uM suc-Ala-Ala-Phe-AMC 底物，每 2 分钟测量一次荧光值（激发波长 380 nm，发射波长 460 nm），持续 30 分钟。4-氨基联苯未显示抑制作用。对于细胞毒性试验，将 HepG2 细胞接种于 96 孔板中，并用 0.1-500 uM 的待测化合物处理 48 小时；MTT 试验显示 IC50 值约为 200 uM。对于 DNA 加合物检测，将人膀胱上皮细胞（例如 5637）与 4-氨基联苯（10-100 uM）孵育 24 小时，提取 DNA，并通过 32P-后标记进行分析；可以检测到 N-(脱氧鸟苷-8-基)-4-氨基联苯等特定加合物。
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| 动物实验 |
由于该化合物是已知的人类致癌物，因此通常不进行体内动物实验来评估杂质的安全性。然而，如有必要，可对大鼠进行为期28天的口服毒性研究，剂量分别为0、0.1、1、10和50 mg/kg/天的4-氨基联苯，结果显示，剂量≥1 mg/kg/天时会出现膀胱增生。可观察到血尿、膀胱重量增加和组织病理学改变（单纯性增生、发育不良）。非致癌效应的无观察到不良反应水平（NOAEL）可能<0.1 mg/kg/天。然而，由于其致癌潜力，任何可检测到的浓度均被认为是不可接受的，无需提供理由。对于药物杂质，可接受的限度是基于1.5 μg/天的阈值浓度（TTC）设定的，而不是基于NOAEL。对于每日服用两次的沙库巴曲/缬沙坦，沙库巴曲的每日总剂量最高可达 194 毫克。4-氨基联苯的限量为 (1.5 微克/天) / (194 毫克/天) = 0.0077 ppm (7.7 ppb)。此限量极其严格。因此，必须确保该杂质不存在，或将其控制在分析检测限以下。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
4-氨基联苯在人和动物体内的药代动力学特征已得到充分阐明。口服吸收后，它经CYP1A2广泛首过代谢，生成活性基因毒性代谢物N-羟基-4-氨基联苯。该化合物还可与葡萄糖醛酸和磺酸结合。在大鼠体内，其消除半衰期约为2-4小时。它分布于多种组织，并因经尿液排泄而在膀胱内蓄积。分布容积中等（约1 L/kg）。血浆蛋白结合率约为70%。主要通过尿液排泄，包括母体化合物（葡萄糖醛酸化）和代谢物。N-羟基代谢物不稳定，可在膀胱上皮细胞中形成DNA加合物。由于其具有基因毒性和致癌性，因此不作为药物使用。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
4-氨基联苯被国际癌症研究机构（IARC）列为1类人类致癌物（膀胱癌）。它被列入美国国家致癌物报告（NTP）的“已知人类致癌物”名单。该化合物也是一种皮肤致敏剂，并可引起急性毒性（大鼠口服LD50约为500 mg/kg）。在亚慢性毒性研究中，其主要靶器官是膀胱（增生、肿瘤）和肝脏（高剂量下酶活性升高）。它在多种遗传毒性试验中呈阳性，包括Ames试验、小鼠淋巴瘤试验和染色体畸变试验。对于药物杂质控制，其含量必须控制在TTC（1.5 μg/天）以下，或者如果它是特定生产工艺中的已知杂质，则应控制在尽可能低的水平。分析检测限应≤1 ppm。如果未检测到该化合物或其含量始终低于1 ppm，则无需采取进一步措施。但是，如果检测到这种杂质，则必须拒收该批次产品。这种杂质不用于任何治疗用途。
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| 其他信息 |
外观：白色至类白色结晶性粉末。熔点：52-54℃。分子式：C12H11N。分子量：169.22。储存：置于通风良好、避光处，温度2-8℃。本品为环境及人类致癌物，操作时务必极其小心。溶解性：微溶于水（0.2 g/L），溶于乙醇、二甲基亚砜（DMSO）和有机溶剂。别名：联苯-4-胺；4-联苯胺；对氨基联苯。安全信息：GHS08（致癌物），GHS07（H302、H315、H319、H335）。必须在通风橱内使用，并穿戴全套防护装备。禁止用于人体。
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| 分子式 |
C5H6O3
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|---|---|
| 分子量 |
114.10
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| 精确质量 |
114.032
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| CAS号 |
4100-80-5
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| 相关CAS号 |
Sacubitrilat impurity 32
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| PubChem CID |
20051
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow <33°C solid powder,>35°C liquid
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| tPSA |
43.4
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 可旋转键数目(RBC) |
0
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| 重原子数目 |
8
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| 分子复杂度/Complexity |
139
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC1CC(=O)OC1=O
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| InChi Key |
DFATXMYLKPCSCX-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C5H6O3/c1-3-2-4(6)8-5(3)7/h3H,2H2,1H3
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| 化学名 |
3-methyloxolane-2,5-dione
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| 别名 |
Sacubitrilat valsartan impurity 32
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 8.7642 mL | 43.8212 mL | 87.6424 mL | |
| 5 mM | 1.7528 mL | 8.7642 mL | 17.5285 mL | |
| 10 mM | 0.8764 mL | 4.3821 mL | 8.7642 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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