| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Org 274178-0 specifically targets the thyroid-stimulating hormone receptor (TSHR), a G protein-coupled receptor (GPCR) that is primarily expressed on thyroid follicular cells and plays a central role in regulating thyroid function and metabolism. As a selective TSHR antagonist, it prevents receptor activation by endogenous TSH and by pathological TSIs present in autoimmune thyroid diseases such as Graves‘ disease. The compound functions as an allosteric antagonist, as demonstrated in mechanistic studies by van Koppen et al., which revealed its nanomolar potency and unique binding mode distinct from orthosteric competitors. This allosteric mechanism allows Org 274178-0 to modulate TSHR signaling without competing directly with TSH for the orthosteric binding site.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外生化分析表明，Org 274178-0 是一种强效的 TSHR 拮抗剂，其 pIC₅0 值为 5.03，相当于 IC₅0 值约为 9.3 microM。它以剂量依赖的方式抑制 TSHR 启动的两条主要下游信号通路：cAMP 信号通路和磷脂酶 C (PLC) 信号通路。该化合物能有效阻断生理性激动剂 TSH 和 Graves 病患者体内病理性 TSI 的刺激作用。这种对 Gs 和 Gq/11 介导的信号通路的双重抑制作用使 Org 274178-0 区别于许多其他 TSHR 调节剂，并凸显了其在治疗 TSHR 介导的疾病方面的潜力。此前的药理学研究已证实，该化合物对 TSHR 的选择性优于其他结构相关的糖蛋白激素受体。
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| 体内研究 (In Vivo) |
目前文献中关于Org 274178-0的具体体内活性数据仍然有限。然而，根据科睿唯安药代动力学数据，该化合物已在一项临床研究中用于儿科患者，表明其已进入一定程度的人体体内研究。基于其体外对TSHR的拮抗作用以及TSHR在格雷夫斯病发病机制中的已知作用，预计Org 274178-0可在体内减弱TSHR介导的信号传导，包括减少甲状腺激素的过度生成，并缓解格雷夫斯病和格雷夫斯眼病特有的自身免疫驱动的刺激。该化合物抑制cAMP和PLC通路的能力表明，其在相关自身免疫性甲状腺功能亢进动物模型中具有全面阻断TSHR介导反应的潜力。需要进一步的体内药理学表征来全面评估其在生物系统中的疗效、效力和作用持续时间。
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| 酶活实验 |
体外 TSHR 酶/受体结合试验通常采用 Org 274178-0，即使用表达重组人 TSHR 的细胞膜进行竞争性结合实验。将放射性标记的 TSH 或高亲和力 TSHR 配体与不同浓度的 Org 274178-0 孵育，以确定其结合亲和力。功能性拮抗作用通过 cAMP 积累试验进行评估：将表达 TSHR 的细胞与 Org 274178-0 预孵育，然后用 TSH 或 TSI 刺激，并使用竞争性免疫测定或基于发光的检测方法（例如 HTRF 或 AlphaScreen）定量细胞内 cAMP 水平。pIC₅0 值通过非线性回归从浓度-反应曲线计算得出。选择性谱通过在类似条件下测试该化合物对其他糖蛋白激素受体（例如 FSHR 和 LHCGR）的活性来评估。
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| 细胞实验 |
Org 274178-0 的体外细胞实验采用表达 TSHR 的细胞系进行，例如稳定转染人 TSHR 的 CHO（中国仓鼠卵巢）细胞。将细胞接种于多孔板中，并在处理前过夜培养。向细胞中加入一系列稀释的 Org 274178-0（浓度通常为纳摩尔至微摩尔级），并预孵育一定时间（例如 15-60 分钟）。然后用 TSH（纳摩尔级）或从格雷夫斯病患者血清中纯化的 TSI 刺激细胞。刺激后（通常 30-60 分钟），裂解细胞，并使用基于发光的检测试剂盒（例如 Cisbio cAMP 动态试剂盒或 Promega GloSensor）定量 cAMP 的产生。通过使用荧光染料测量肌醇磷酸积累或细胞内钙流来评估 PLC 通路的激活情况。 IC₅0 或 pIC₅0 值由剂量反应曲线计算得出。
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| 动物实验 |
目前文献中尚未广泛记载Org 274178-0的详细体内动物实验方案。根据小分子TSHR拮抗剂的标准操作流程，该化合物很可能在Graves病啮齿动物模型中进行评估，例如用表达TSHR的细胞或质粒免疫小鼠以诱导自身免疫性甲状腺功能亢进。体内制剂的制备方法如下：Org 274178-0可溶于DMSO，然后用合适的溶剂稀释。类似TSHR拮抗剂的常用制剂方案包括：DMSO:PEG300:Tween 80:生理盐水，比例为10:40:5:45；或DMSO:玉米油，比例为10:90。动物给药的推荐工作浓度应根据所需剂量和动物种类进行调整。给药途径通常包括腹腔注射（IP）、静脉注射（IV）、肌肉注射（IM）或皮下注射（SC）。为确保溶液澄清稳定，每次给药前应新鲜配制该化合物。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
根据科睿唯安药代动力学数据库（Clarivate Pharmacokinetics Datafeed）的报告，Org 274178-0 的现有药代动力学数据显示，该药物已在儿科患者中进行过药代动力学测试，并在临床研究中用于儿科患者。诸如半衰期、分布容积、清除率、口服生物利用度和蛋白结合率等详细的药代动力学参数仍需进一步表征和发表。Org 274178-0 是一种小分子化合物，分子量为 480.52，计算得到的 LogP 值处于中等范围（TSHR 拮抗剂的典型值），预计具有良好的膜渗透性。其化学结构中含有氟原子，这可能有助于提高代谢稳定性。储存建议包括：粉末在 -20℃ 下保存长达三年，溶剂在 -80℃ 下保存长达一年。在普通运输过程中，该化合物在室温下可稳定保存数天。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
根据有机物274178-0的安全数据表（SDS），该化合物根据全球化学品统一分类和标签制度（GHS）被归类为急性毒性类别4（H302：吞咽有害）。它还具有急性水生毒性类别1（H400）和慢性水生毒性类别1（H410：对水生生物剧毒并具有长期持续影响）。预防措施包括：处理后彻底清洗皮肤（P264）；使用产品期间避免进食、饮水或吸烟（P270）；避免释放到环境中（P273）；收集泄漏物（P391）。如果意外吞食，如果感到不适，请立即致电中毒控制中心或就医（P301+P312）；漱口（P330）；切勿催吐。燃烧时，该化合物可能会释放刺激性烟雾，消防员应佩戴自给式呼吸器和防护服。尚未发表全面的重复剂量毒理学和致癌性研究。Org 274178-0 不适用于人类治疗用途。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Org 274178-0 是一种研究级化合物，目前尚未获得任何监管机构（FDA、EMA、PMDA）批准用于人类治疗用途。它仅用于体外和体内科学研究。其作用机制涉及以变构结合模式选择性拮抗促甲状腺激素受体 (TSHR)，相关研究已由 van Koppen 等人在《英国药理学杂志》(2012) 上发表。该化合物被认为有望用于格雷夫斯病和格雷夫斯眼病的研究，这两种自身免疫性疾病均由 TSHR 激活的自身抗体驱动。虽然已有儿科药代动力学研究的文献记载，但目前尚无全面的临床试验数据。
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| 分子式 |
C28H27F3N2O2
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|---|---|
| 分子量 |
480.52
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| 相关CAS号 |
Org 274179-0
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| 外观&性状 |
Light brown to brown solid powder
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0811 mL | 10.4054 mL | 20.8108 mL | |
| 5 mM | 0.4162 mL | 2.0811 mL | 4.1622 mL | |
| 10 mM | 0.2081 mL | 1.0405 mL | 2.0811 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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