| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
MSC778 targets the DNA repair protein flap endonuclease 1 (FEN1) as a potent and selective inhibitor [29L2-L4]. FEN1 is a structure-specific nuclease essential for processing Okazaki fragments during DNA replication and for base excision repair (BER). By inhibiting FEN1 with high potency (IC50 = 3 nM, KD = 2.9 nM) and selectivity over other nucleases, MSC778 creates DNA damage that is particularly lethal to cells deficient in homologous recombination repair (HRR), such as those with BRCA2 mutations. This synthetic lethality is the basis of its mechanism [29L6-L7].
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| 体外研究 (In Vitro) |
MSC778（7 天）选择性地杀死 BRCA2 敲除 DLD-1 细胞，EC50 值为 210 nM（表观值），蛋白质结合校正的游离 EC50（EC50,ub）为 11 nM[1]。
体外实验表明，MSC778 能选择性地杀死 BRCA2 基因敲除的 DLD-1 细胞 [30L41-L42]。其表观 EC50 值为 210 nM，经蛋白结合校正（游离 EC50、EC50,ub）后，EC50 值为 11 nM [30L43-L44]。相比之下，BRCA2 野生型细胞的敏感性显著降低。这体现了合成致死性原理。该化合物还能增强癌细胞对 PARP 抑制剂尼拉帕尼的敏感性。体外实验通常包括用 MSC778 处理携带或不携带 BRCA2 突变的同源细胞系 7 天，然后进行细胞活力检测（例如，使用 CellTiter-Glo 试剂盒）。EC50 值通过剂量反应曲线确定。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
MSC778（100 mg/kg，每天两次灌胃给药，持续 28 天）增强了尼拉帕尼在小鼠结直肠癌异种移植模型中的肿瘤诱导活性[1]。
在体内，MSC778（100 mg/kg，口服，每日两次，持续28天）可增强尼拉帕尼在BRCA2基因敲除DLD-1小鼠异种移植瘤模型中的肿瘤抑制活性[29L20-L21]。在该结肠癌模型中，MSC778与尼拉帕尼联合用药比单独使用任一药物都能更有效地抑制肿瘤生长（肿瘤停滞）。该化合物具有口服活性，且在此剂量下耐受性良好。目前尚未报道MSC778的单药治疗活性，但其主要作用是增强PARP抑制剂在BRCA2缺陷型肿瘤中的疗效。 |
| 酶活实验 |
对于非细胞酶活性测定，采用基于荧光的FEN1活性测定法。将纯化的重组人FEN1蛋白与含有5'端延伸序列的合成双标记DNA底物在96孔板中于测定缓冲液（例如，50 mM Tris-HCl pH 8.0、10 mM MgCl2、1 mM DTT）中孵育。加入不同浓度（0.001-1000 nM）的MSC778。加入DNA底物启动反应。在37℃孵育30分钟后终止反应，并测量荧光强度（激发波长485 nm，发射波长535 nm）。根据抑制曲线计算IC50值为3 nM。设置对照组为非抑制剂对照组。
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| 细胞实验 |
体外细胞实验采用同源人结肠癌细胞系，例如DLD-1野生型和DLD-1 BRCA2敲除（KO）细胞系。将细胞以2000-5000个/孔的密度接种于96孔板中。24小时后，用不同浓度的MSC778（例如0.1-10000 nM）处理细胞7天。使用CellTiter-Glo发光法检测细胞活力。计算每种细胞系的EC50值。选择性杀伤BRCA2 KO细胞（EC50,ub = 11 nM）相对于野生型细胞是关键终点。DMSO用作溶剂对照。联合用药研究中，测试MSC778和尼拉帕尼的固定比例。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型： 在Balb/c裸鼠雌性中建立的BRCA2 KO DLD-1细胞异种移植模型[1]
剂量： 100 mg/kg，联合或不联合尼拉帕尼 给药途径： 灌胃（ig），每日两次，持续28天 实验结果： 单药治疗未观察到肿瘤生长抑制（TGI）。联合治疗组TGI达到93%，肿瘤生长停滞。未出现体重减轻或毒性临床症状。 在体内动物研究中，使用皮下移植BRCA2 KO DLD-1异种移植瘤（肿瘤体积约150 mm³）的雌性BALB/c裸鼠（6-8周龄）[29L20-L21]。MSC778配制于10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween 80 + 45%生理盐水的溶剂中。该化合物以100 mg/kg的剂量，每日两次，通过灌胃给药，持续28天。对照组仅接受溶剂。第三组仅接受尼拉帕尼治疗。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤体积。监测体重作为毒性指标。研究终点为肿瘤生长抑制率（TGI）和肿瘤停滞，通过比较联合用药组与对照组和单药组的肿瘤体积进行评估。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
MSC778 是一种口服活性小分子（分子量 441.87）[29L22]。其药代动力学特征支持小鼠每日两次（BID）口服给药，剂量为 100 mg/kg [29L20-L21]。未提供详细的药代动力学参数（例如，Cmax、Tmax、t½、AUC）。其口服活性表明其具有良好的吸收和生物利用度。体外游离 EC50 值较高（11 nM）和体内剂量较高（100 mg/kg）表明其蛋白结合广泛，和/或清除率中等，需要高剂量才能达到有效的血浆游离浓度。仅供研究使用。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
目前尚无MSC778的正式毒理学数据，但在体内异种移植研究中，以100 mg/kg的剂量每日两次给药，持续28天，耐受性良好[29L20-L21]。未观察到明显的体重减轻或其他明显的毒性症状。应遵循标准的实验室安全预防措施。避免吸入、摄入以及皮肤/眼睛接触。在通风良好的区域（通风橱）使用个人防护装备（手套、实验服、护目镜）。仅供研究使用，不得用于人体。化学废弃物应按照当地法规进行处置。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
MSC778 是一种选择性 FEN1 抑制剂。CAS 编号：3098173-17-9。分子式：C22H20ClN3O5，分子量 441.87 [29L22]。IC50 = 3 nM (FEN1)，KD = 2.9 nM。其对 EXO1 和 GEN1 的选择性 >500 倍 [29L4]。它能选择性地杀死 BRCA2 缺陷细胞（游离 EC50 = 11 nM），并在体内与 PARP 抑制剂尼拉帕尼具有协同作用。该化合物用于结直肠癌的研究 [29L8]。储存：粉末 -20℃ 可保存 3 年；溶液 -80℃ 可保存 1 年。
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| 分子式 |
C22H20CLN3O5
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|---|---|
| 分子量 |
441.86
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| CAS号 |
3098173-17-9
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| 外观&性状 |
Typically exists as solids at room temperature
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2632 mL | 11.3158 mL | 22.6316 mL | |
| 5 mM | 0.4526 mL | 2.2632 mL | 4.5263 mL | |
| 10 mM | 0.2263 mL | 1.1316 mL | 2.2632 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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