Felodipine 3,5-dimethyl ester

目录号: V118826
非洛地平 3,5-二甲酯是一种芳香族二氢吡啶化合物,可用作盐皮质激素受体调节剂和电压依赖性 L 型钙通道 CaV1.2 的抑制剂。
Felodipine 3,5-dimethyl ester CAS号: 91189-59-2
产品类别: Mineralocorticoid Receptor
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
5mg
10mg
50mg
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产品描述
非洛地平 3,5-二甲酯是一种芳香族二氢吡啶化合物,可用作盐皮质激素受体调节剂和电压依赖性 L 型钙通道 CaV1.2 的抑制剂。
非洛地平3,5-二甲酯(CAS 91189-59-2),又称非洛地平EP杂质B,是一种二氢吡啶衍生物,是钙通道阻滞剂非洛地平和硝苯地平的二甲酯类似物[12L31-L33]。它用作非洛地平和克维地平原料药的质量控制和杂质分析的药学参考标准品。分子式为C17H17Cl2NO4,分子量为370.23。它为淡黄色至浅绿色固体,可溶于甲醇和氯仿。它仅用作分析标准品,不具有治疗用途[10L3-L9]。
生物活性&实验参考方法
靶点
Felodipine 3,5-dimethyl ester is an aromatic dihydropyridine compound and a voltage-dependent L-type calcium channel modulator. The parent compound felodipine binds to and stabilizes the inactive conformation of L-type calcium channels in vascular smooth muscle cells, preventing calcium influx and subsequent vasoconstriction. This dimethyl ester analogue is likely to have a similar mechanism of action, inhibiting calcium-dependent myocyte contraction by binding to the alpha1 subunit of the L-type calcium channel. The compound also acts as a mineralocorticoid receptor modulator. However, as an impurity standard, it is not used for pharmacological studies [1L36-L37][11L28-L31].
体外研究 (In Vitro)
该化合物作为生物制剂,目前尚无体外活性数据报道。由于其仅用作药物质量控制的分析参考标准,因此未对其药理活性(IC50、EC50)进行表征。基于其与非洛地平(对血管平滑肌钙通道阻滞的IC50值在1-10 nM范围内)的结构相似性,该二甲酯类似物可能保留一定的钙通道阻滞活性,但尚未发表正式的检测方法。该化合物不适用于基于细胞或酶的功效测定。
体内研究 (In Vivo)
目前尚无非洛地平3,5-二甲酯作为独立化合物的体内活性数据。它并非治疗药物,也不用于动物疗效研究。当其作为杂质以痕量(通常低于活性成分的0.1-0.5%)存在于非洛地平药物产品中时,预计不会产生治疗或不良反应。非洛地平本身已在大鼠模型中证实具有抗高血压的体内疗效(口服ED50为0.5-2 mg/kg)。在市售药物产品中发现的二甲酯杂质含量被认为不具有药理活性。
酶活实验
不适用,因为该化合物是分析杂质标准品,而非酶活性测定的候选药物。非细胞分析表征:将非洛地平3,5-二甲酯溶于甲醇,配制成0.1-1.0 mg/mL的储备液。采用反相高效液相色谱法(HPLC)(C18色谱柱,250×4.6 mm,5 um)进行分析,流动相为:0.1%磷酸溶液(A)和乙腈(B),梯度洗脱(30-80% B,30 min)。流速1.0 mL/min,紫外检测波长为220 nm和254 nm。保留时间约为10-15 min。通过与认证参考标准品比对进行鉴定。强制降解研究:分别进行光照(120万勒克斯·小时)、加热(60℃,48 h)和氧化(3% H2O2,2 h)处理。将降解样品注入高效液相色谱仪,并监测杂质谱[12L26-L27]。
细胞实验
由于非洛地平3,5-二甲酯并非候选药物,因此不进行基于细胞的生物学分析。在药物质量控制中,对非洛地平原料药进行杂质分析时,将非洛地平样品配制成1 mg/mL的流动相溶液。加入非洛地平3,5-二甲酯标准品,浓度分别为相对于非洛地平的0.1%、0.5%和1.0%。采用C18色谱柱进行高效液相色谱分离。系统适用性要求非洛地平与其杂质之间的分离度≥2.0。根据信噪比(LOD的S/N=3,LOQ的S/N=10)确定检测限(LOD)和定量限(LOQ)。相对于非洛地平,LOD约为0.005%,LOQ约为0.015%。使用峰面积与浓度(0.05-5 ug/mL)绘制校准曲线。储存:-20℃,惰性气氛,避光[12L26-L27]。
动物实验
本研究不适用于使用纯化杂质进行的动物研究。在对非洛地平原料药进行毒理学评价时,非洛地平3,5-二甲酯杂质的含量低于0.5%,被认为是工艺相关杂质,不具有显著的药理活性。尚未开展过单独使用该分离化合物的动物研究。出于分析研究的目的,该化合物可用作参考标准,无需进行动物试验。其合成方法为:在哌啶存在下,2,3-二氯苯甲醛与乙酰乙酸乙酯缩合,然后用硼氢化钠还原,最后用甲醇酯化[11L41-L46]。
药代性质 (ADME/PK)
目前尚无非洛地平3,5-二甲酯作为独立化合物的药代动力学数据。该化合物未用于动物或人体药代动力学研究。母体化合物非洛地平的口服生物利用度约为15%,血浆峰浓度(Tmax)在2-5小时内达到,末端半衰期(t½)为11-16小时,并主要通过CYP3A4代谢为无活性的羧酸代谢物。据此推测,如果摄入二甲酯杂质,很可能也会被酯酶和CYP酶迅速代谢,但目前尚缺乏正式研究。该化合物仅供研究使用,不得用于全身给药。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
目前尚无纯化合物非洛地平3,5-二甲酯的毒性数据。在药物质量控制中,非洛地平和克维地平原料药中该杂质的允许限度根据ICH指南进行控制:任何未指明杂质≤0.10%,总杂质≤0.5%。该化合物目前未发现具有遗传毒性、致癌性或致畸性。应采取标准实验室安全预防措施:避免吸入、摄入和皮肤/眼睛接触。可能引起呼吸道和皮肤刺激。使用个人防护装备(手套、实验服、护目镜),并在通风良好的通风橱中操作。废物处理应按照当地药品参考标准法规进行[12L28]。
参考文献

[1]. Brandish, Philip E.; Fraley, Mark E.; Hershey, James C.; Steen, Justin T. Preparation of aryldihydropyridine derivatives for use as mineralocorticoid receptor modulators. WO2009078934A1.

其他信息
非洛地平3,5-二甲酯又称非洛地平EP杂质B、非洛地平相关化合物B、克维地平杂质3和4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯。CAS号:91189-59-2。分子式:C17H17Cl2NO4,分子量:370.23。熔点:184-186℃。外观:淡黄色至浅绿色固体。溶解性:微溶于氯仿和甲醇。储存:棕色小瓶,-20℃冰箱,惰性气体保护。仅供研究使用,不可食用。纯度通常≥95%。符合欧洲药典(EP)和美国药典(USP)参考物质标准[12L26-L28][10L3-L9]。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C17H17CL2NO4
分子量
370.23
精确质量
369.053
CAS号
91189-59-2
PubChem CID
3378865
外观&性状
Typically exists as solids at room temperature
tPSA
64.6
氢键供体(HBD)数目
1
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
24
分子复杂度/Complexity
561
定义原子立体中心数目
0
SMILES
CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)OC)C2=C(C(=CC=C2)Cl)Cl)C(=O)OC
InChi Key
VEACAIASCBTOFS-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C17H17Cl2NO4/c1-8-12(16(21)23-3)14(10-6-5-7-11(18)15(10)19)13(9(2)20-8)17(22)24-4/h5-7,14,20H,1-4H3
化学名
dimethyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.7010 mL 13.5051 mL 27.0102 mL
5 mM 0.5402 mL 2.7010 mL 5.4020 mL
10 mM 0.2701 mL 1.3505 mL 2.7010 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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