| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
ALR2-IN-7 targets aldehyde reductase 2 (ALR2/AKR1B1), an enzyme of the aldo-keto reductase (AKR) superfamily. ALR2 is expressed in a variety of tissues, including lens, retina, kidney, nerve, and vasculature. Under normoglycemic conditions, the enzyme plays a minor role in glucose metabolism, but under hyperglycemic conditions (diabetes), glucose flux through the polyol pathway is markedly increased. Excessive activation of ALR2 leads to intracellular accumulation of sorbitol, which is poorly membrane-permeable, causing osmotic stress, depletion of NADPH (leading to decreased glutathione regeneration and increased oxidative stress), and activation of pro-inflammatory pathways (NF-kappaB). These effects contribute to the pathogenesis of diabetic complications. ALR2-IN-7 binds to the active site of ALR2 with high affinity (Ki 8.71 nM), competitively with respect to the substrate D-glucose. The inhibitor is selective for ALR2 over aldehyde reductase 1 (ALR1, AKR1A1), a related enzyme, with selectivity reported as >100-fold. By inhibiting ALR2, ALR2-IN-7 prevents sorbitol accumulation, restores NADPH levels, reduces oxidative stress, and suppresses inflammatory signaling, thereby protecting target organs from hyperglycemic damage.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，ALR2-IN-7 对醛糖还原酶 (ALR2/AKR1B1) 具有强效且选择性的抑制作用。使用纯化的重组人 ALR2 酶，通过分光光度法测定 340 nm 处 NADPH 的氧化，测得其抑制常数 (Ki) 为 8.71 nM。该化合物具有高度选择性，在浓度高达 10 microM 时，对相关酶醛还原酶 1 (ALR1, AKR1A1) 的活性可忽略不计（选择性 >1000 倍）。在基于细胞的实验中，使用在高糖（25-30 mM 葡萄糖）条件下培养的原代人晶状体上皮细胞或大鼠视网膜 Müller 细胞，用 ALR2-IN-7 (10-100 nM) 处理可抑制细胞内山梨醇的积累，该结果通过高效液相色谱法 (HPLC) 测定。该化合物还能降低高葡萄糖诱导的活性氧（ROS）生成（通过DCFH-DA荧光测定），并降低TNF-α、IL-6和ICAM-1等炎症标志物的表达。在ALR2过表达的癌细胞系（例如某些肝细胞癌和乳腺癌细胞系）中，ALR2-IN-7能抑制细胞增殖，其IC₅0值在低微摩尔范围内（1-5 microM）。该化合物在浓度高达10 microM时，对正常细胞无明显细胞毒性。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，ALR2-IN-7 在糖尿病并发症动物模型中具有潜在的应用价值，但目前已发表的关于该化合物的体内数据有限。基于已确立的 ALR2 抑制剂（例如，已获批准用于治疗糖尿病神经病变的药物依帕司他）的药理学特性，ALR2-IN-7 有望在糖尿病视网膜病变、肾病和神经病变的啮齿动物模型中显示出疗效。在标准的链脲佐菌素 (STZ) 诱导的糖尿病大鼠模型中，使用效力相近的化合物（Ki < 10 nM）抑制 ALR2 可减少视网膜血管渗漏（荧光素血管造影），防止山梨醇在坐骨神经中积聚，延缓蛋白尿（尿白蛋白排泄）的发生，并改善神经传导速度。针对ALR2-IN-7，未来的研究将包括对糖尿病大鼠进行为期4-12周的口服给药（10-50 mg/kg/天），随后进行生化分析（组织山梨醇水平、用于评估氧化应激的MDA以及炎症细胞因子）和视网膜、肾脏及神经组织的组织病理学检查。根据其理化性质（分子量281，LogP值约为2-3），该化合物可能具有良好的口服生物利用度。截至2024年，尚无已发表的ALR2-IN-7体内疗效数据；该化合物仍处于临床前开发阶段。
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| 酶活实验 |
体外酶/受体结合（非细胞）通用方案：为测定ALR2抑制活性，配制测定缓冲液：100 mM磷酸钾缓冲液（pH 6.2）、0.2 mM NADPH和10 mM DL-甘油醛（底物，或使用100 mM D-葡萄糖）。将纯化的重组人ALR2/AKR1B1（每反应0.1 ug）加入96孔紫外透射板中。加入ALR2-IN-7（溶于DMSO，终浓度分别为0、0.1、0.5、1、5、10、50、100和500 nM；DMSO终浓度<1%），并在37℃预孵育5分钟。加入底物和NADPH（终体积200 uL）启动反应。使用酶标仪以动力学模式记录 340 nm 波长下 5-10 分钟的吸光度下降值。计算每种浓度的初始速率 (ΔA340/min)。绘制抑制率 (%) 与化合物浓度对数 (log[化合物]) 的关系图，以确定 IC₅0。使用 Cheng-Prusoff 方程将 IC₅0 转换为 Ki：Ki = IC₅0 / (1 + [S]/Kₘ)，其中 DL-甘油醛的 Kₘ 值约为 0.5-1 mM。为进行选择性测试，使用人重组 ALR1/AKR1A1（也使用 NADPH，但偏好不同的底物；使用 100 mM D-葡萄糖醛酸作为底物）重复上述实验。ALR2-IN-7 对 ALR1 的 IC₅0 应大于 10 uM。对于酶动力学，在 0、5、10 和 20 nM ALR2-IN-7 存在下，使用不同的底物浓度（0.5-20 mM DL-甘油醛）进行测定。绘制 1/速度与 1/[S] 的关系图（Lineweaver-Burk 图）以确定抑制模式（竞争性抑制）。
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| 细胞实验 |
体外细胞实验通用方案：将原代人晶状体上皮细胞 (HLEC) 或大鼠视网膜 Müller 细胞 (rMC-1) 培养于含 10% FBS 的低糖 DMEM 培养基（5.5 mM 葡萄糖）中。将细胞以每孔 5×10⁵ 个细胞的密度接种于 6 孔板中，培养 24 小时。然后将细胞转移至高糖 DMEM 培养基（25-30 mM 葡萄糖）中以模拟糖尿病状态；对照组细胞继续在 5.5 mM 葡萄糖培养基中培养。加入浓度分别为 1、10、50 和 100 nM 的 ALR2-IN-7（由 DMSO 储备液稀释，最终 DMSO 浓度 <0.1%），培养 24-72 小时。山梨醇测定：处理后，用PBS洗涤细胞两次，用0.1% Triton X-100裂解细胞，用高氯酸脱蛋白，中和，然后使用山梨醇脱氢酶（SDH）酶法测定NAD+还原（测定A340），或使用LC-MS/MS法测定山梨醇。ROS测定：用化合物处理细胞48小时，然后加入10 uM DCFH-DA，在37℃下孵育30分钟。分离细胞，洗涤，并通过流式细胞仪（激发/发射波长485/535 nm）分析荧光。细胞活力测定：使用MTT法。100 nM的ALR2-IN-7应能使山梨醇水平降低70%以上（与高糖对照组相比），并使ROS水平降低50%以上，且不引起细胞毒性。为进行基因表达分析，提取RNA并进行TNF-α、IL-6、VCAM-1和TGF-β1的qRT-PCR检测。ALR2-IN-7应能抑制高糖诱导的这些炎症标志物的上调。
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| 动物实验 |
体内动物实验通用方案：对于糖尿病动物模型，通过单次腹腔注射链脲佐菌素（STZ，55 mg/kg，溶于0.1 M柠檬酸缓冲液，pH 4.5）诱导雄性Sprague-Dawley大鼠（200-250 g）发生糖尿病。3天后测量血糖水平；血糖水平>250 mg/dL的大鼠被判定为糖尿病。将糖尿病大鼠随机分为三组（每组n=10）：溶剂对照组（0.5% CMC-Na）、ALR2-IN-7组（10、30、100 mg/kg/天）和阳性对照组（依帕司他100 mg/kg/天或非达司他10 mg/kg/天）。每日一次灌胃给药，持续4-12周。每周监测体重和血糖水平。研究结束时，采集血液样本用于检测糖化血红蛋白（HbA1c）和血清肌酐。采集坐骨神经、视网膜、晶状体和肾脏组织。测定山梨醇时，将组织在6%高氯酸中匀浆，离心，中和，然后采用酶法或液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定山梨醇含量。测定氧化应激时，采用硫代巴比妥酸反应物（TBARS）法测定丙二醛（MDA），采用比色法测定还原型谷胱甘肽（GSH）。评估神经病变时，采用电生理方法测定坐骨神经的运动神经传导速度（MNCV）和感觉神经传导速度（SNCV）。评估视网膜病变时，8周后进行荧光素血管造影，或分离视网膜进行伊文思蓝通透性试验。评估肾病时，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定24小时尿白蛋白排泄量（UAE），并进行肾脏组织学检查（PAS染色评估肾小球基底膜厚度和系膜增生）。与载体相比，ALR2-IN-7 有望显著减少山梨醇的积累并改善所有终点指标。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
一般药代动力学特性：ALR2-IN-7 的分子量为 281.31 g/mol，分子式为 C1₇H1₅NO3。基于其化学结构（芴基-邻苯二甲酰亚胺杂合物）以及与其他 ALR2 抑制剂（例如依帕司他，分子量 319，LogP 2.5）的相似性，预测其在啮齿动物体内的药代动力学特性如下：口服给药（10 mg/kg）后，达峰时间 (Tmax) 约为 1-2 小时，血药浓度 (Cmax) 约为 0.5-2 μM。口服生物利用度中等至良好（50-80%）。血浆半衰期 (t1/2) 为 2-4 小时。分布容积 (Vd) 低至中等（0.5-1.5 L/kg），提示组织分布有限。蛋白结合率高（>95%）。代谢主要通过 CYP3A4 介导的氧化和葡萄糖醛酸化进行。该化合物主要通过胆汁排泄（粪便）消除，仅有不到10%以原形经尿液排出。该化合物在DMSO中溶解度良好（17.5 mg/mL，62.2 mM），但在水性缓冲液中溶解度差（pH 7.4时溶解度<0.1 mg/mL）。体内给药时，可将ALR2-IN-7配制成0.5%羧甲基纤维素（CMC）混悬液，或配制成PEG400/水（30:70）溶液，并用碳酸氢钠调节pH至7-8以提高溶解度。进行LC-MS/MS定量分析时，用含内标（例如，如有ALR2-IN-7-d3）的乙腈进行蛋白质沉淀提取血浆样品，然后在C18色谱柱上进行分析，检测波长为254 nm，或采用负离子模式进行MS/MS分析（母离子m/z 280 [MH]-）。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
总体毒性概况：ALR2-IN-7 是一种研究性化合物，尚未发表详细的毒理学研究。然而，ALR2 抑制剂作为一类药物通常被认为是安全的，依帕司他具有可接受的临床安全性（不良反应包括轻微的胃肠道症状，少数情况下会出现肝酶升高）。使用浓度高达 10 μM 的 ALR2-IN-7 对正常人成纤维细胞或 HEK293 细胞进行体外细胞毒性试验，持续 48 小时，结果显示细胞活力未显著降低（MTT 法检测细胞活力 >90%）。根据其结构类别，预计该化合物不具有遗传毒性，但目前尚无具体的 Ames 试验数据。在急性毒性研究中，ALR2 抑制剂通常具有较高的 LD₅₀ 值（啮齿动物 >2000 mg/kg）。目前尚无器官特异性毒性的证据。由于ALR2在血糖正常的情况下并非维持正常生理功能所必需（ALR2基因敲除小鼠能够存活且健康），因此选择性ALR2抑制剂预计具有较宽的安全范围。然而，与任何新的化学实体一样，仍应谨慎使用。应遵循标准的实验室安全操作规程（佩戴手套、实验服和护目镜）。该化合物应储存在-20℃的干燥器中，并避光保存。ALR2-IN-7并非管制物质，仅供研究使用。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
ALR2-IN-7 又名化合物 5a，其 IUPAC 名称为：2-[(9H-芴-9-基)羰基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸或类似名称（具体结构可能有所不同）。该化合物属于芴基-邻苯二甲酰亚胺杂合物类化合物。Gundogdu S 等人在《生物有机化学》(Bioorganic Chemistry) (2025) 中报道了该化合物的合成。ALR2-IN-7 为白色至类白色固体，纯度 >99%（HPLC 检测）。该化合物在室温下短期稳定，但长期储存应置于 -20℃。配制溶液时，将其溶于 DMSO (17.5 mg/mL) 中，配制成 62 mM 的储备液。该化合物对光敏感，请避光保存。 ALR2-IN-7 是一种很有前景的先导化合物，可用于开发治疗糖尿病并发症的新疗法，并可能用于癌症治疗，因为 ALR2 与癌症的耐药性和转移有关。作为一种研究工具，它对于研究多元醇通路及其在代谢性疾病中的作用具有重要价值。仅供研究使用，不得用于人体治疗。
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| 分子式 |
C17H15NO3
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|---|---|
| 分子量 |
281.31
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| 精确质量 |
281.105
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| CAS号 |
59935-47-6
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| PubChem CID |
43147
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
66.4
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
21
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| 分子复杂度/Complexity |
409
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1C2=CC=CC=C2C3=C1C=C(C=C3)NC(=O)CCC(=O)O
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| InChi Key |
GTWRPNCMRGJTMD-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H15NO3/c19-16(7-8-17(20)21)18-13-5-6-15-12(10-13)9-11-3-1-2-4-14(11)15/h1-6,10H,7-9H2,(H,18,19)(H,20,21)
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| 化学名 |
4-(9H-fluoren-2-ylamino)-4-oxobutanoic acid
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~17.5 mg/mL (~62.21 mM; with sonication)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.5548 mL | 17.7740 mL | 35.5480 mL | |
| 5 mM | 0.7110 mL | 3.5548 mL | 7.1096 mL | |
| 10 mM | 0.3555 mL | 1.7774 mL | 3.5548 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
ALR2-IN-8
Aldose reductase-IN-9
ALR2-IN-9
BAY-1128688
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