| 规格 | 价格 | |
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| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Palopegteriparatide itself is inactive at the PTH receptor in its prodrug state. Following cleavage of the linker under physiological conditions, the released active PTH(1-34) targets and activates the parathyroid hormone 1 receptor (PTH1R, Gene ID: 5745). PTH1R is a G protein-coupled receptor expressed on target organs including bone, kidney, and nerve tissue. Activation stimulates bone turnover, increases renal calcium reabsorption, promotes phosphate excretion, and facilitates active vitamin D synthesis. The compound is also reported to have calcium-sensing receptor (CaSR) antagonist activity.
Palopegteriparatide acts as a prodrug that releases active PTH(1-34), which targets the Parathyroid Hormone 1 Receptor (PTH1R). PTH1R is a G protein-coupled receptor highly expressed in osteoblasts, osteocytes, and renal tubular cells. Activation of PTH1R increases serum calcium and decreases serum phosphate by mobilizing calcium from bone, promoting renal calcium reabsorption and phosphate excretion, and facilitating the synthesis of active vitamin D (calcitriol) . |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Palopegteriparatide本身在前体状态下对PTH受体无活性，其活性依赖于连接子的裂解。释放后的活性成分PTH(1-34)与内源性PTH及已上市药物特立帕肽相当，对PTH1R具有相似的亲和力和激活能力。在生理pH和温度条件下，前体药物以受控方式持续裂解释放活性PTH，提供平稳的药物暴露。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在关键的 26 周双盲 III 期 PaTHway 试验中，Palopegteriparatide 显示出显著的疗效。在第 26 周，79% 的患者达到了血钙正常且脱离常规治疗（无需使用活性维生素D且元素钙 ≤600 mg/天）的主要复合终点，而安慰剂组这一比例为 5% 。
在为期 52 周的开放标签扩展研究中，81% 的患者继续达到该复合终点，95% 的患者脱离常规治疗。24 小时尿钙排泄量（一项关键的并发症指标）从基线期的 376 (168) mg/天降至第 52 周的 195 (114) mg/天 。 此外，Palopegteriparatide 还显著改善了与健康相关的生活质量，包括身体功能、整体健康状况及疾病特异性症状 。 Palopegteriparatide通过每日一次皮下注射给药，提供持续约60小时的PTH暴露，实现类似输注的释放曲线。在III期PaTHway试验中，93%接受palopegteriparatide治疗的患者在维持血钙正常的同时能够停用常规治疗（钙剂和活性维生素D），且尿钙水平恢复正常。60.7%的患者达到24小时尿钙排泄正常化（≤250 mg/24 h），而安慰剂组仅为28.6%。长期数据（162周）显示，91%的参与者实现了血钙正常、停用活性维生素D、口服钙≤1000 mg/天和尿钙正常的复合终点。治疗还显著改善了患者的生活质量评分。 |
| 酶活实验 |
由于palopegteriparatide是前体药物，其体外结合研究通常检测释放的PTH(1-34)与PTH1R的相互作用。可采用放射性配体结合实验：将表达PTH1R的细胞膜制剂与¹²⁵I标记的PTH(1-34)示踪剂及不同浓度的样品（palopegteriparatide经预裂解释放活性成分）孵育，通过过滤分离结合与游离的放射性配体，测定放射性强度以计算IC₅₀或Kd值。该化合物的结合亲和力与特立帕肽相似。
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| 细胞实验 |
为评估palopegteriparatide的活性，通常使用表达PTH1R的细胞系（如UMR-106大鼠骨肉瘤细胞）进行cAMP测定。将细胞与经过预裂解或直接在培养基中裂解的palopegteriparatide（起始浓度约4000 ng/mL，梯度稀释）于25°C避光孵育30分钟，加入cAMP检测试剂后继续孵育60分钟，采用时间分辨荧光共振能量转移技术检测细胞内cAMP水平，通过四参数拟合计算相对效价。
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| 动物实验 |
Palopegteriparatide在动物体内的药效和药代研究通常采用甲状旁腺功能减退症动物模型（如手术切除甲状旁腺的大鼠或犬）。每日皮下注射不同剂量（如等效于PTH(1-34) 0.5-2 μg/kg）的palopegteriparatide，持续4-8周。研究期间定期监测血钙、血磷、尿钙及骨转换标志物（P1NP、CTX）。实验结束时收集骨组织进行显微CT分析和组织学检查，评估骨微结构和骨密度变化。大鼠研究中，PTH类似物长期高剂量给药与大鼠骨肉瘤发生率增加相关。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收: 每日一次皮下注射后，PTH 以一级动力学从药物中释放，提供持续 24 小时、处于估计正常范围（约 4-26 pg/mL）内的暴露。药物原型在约 10 天后达稳态，而释放的 PTH 约在 7 天后达稳态，峰谷比低 。
分布: 药物原型的表观分布容积为 4.8 L，释放的 PTH 为 8.7 L 。 代谢与消除: 释放的 PTH 包括 PTH(1-34) 及活性代谢物 PTH(1-33)，通过肾脏代谢和清除，大部分在肝脏被组织蛋白酶裂解 。 半衰期: 从 palopegteriparatide 释放的 PTH 表观半衰期约为 60 小时 。 Palopegteriparatide通过TransCon技术实现了显著延长的半衰期，约60小时，而普通PTH(1-34)的半衰期仅约1小时。皮下注射后，药物在生理条件下以受控方式持续裂解释放活性PTH(1-34)，提供平稳的血药浓度曲线。释放的PTH(1-34)主要代谢产物PTH(1-33)同样具有与内源性PTH相似的PTH1R亲和力和激活能力。聚乙二醇载体经肾脏清除。每日一次给药可维持持续的PTH暴露。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Palopegteriparatide 总体耐受性良好。在 III 期试验中，大多数治疗中出现的不良事件为轻度或中度，最常见的不良反应包括注射部位反应、头痛、疲乏和感觉异常 。药物过量可导致高钙血症，但可通过停药和支持性护理得到控制 。
Palopegteriparatide总体耐受性良好，但存在需要监测的不良反应。III期试验中报告的发生率≥5%的不良反应包括：注射部位反应（31.1%）、血管舒张症状（如潮红、低血压）、头痛（9.8%）、腹泻、背痛、高钙血症（9.8%）和口咽疼痛。严重高钙血症和低钙血症均有报道，风险在起始治疗或剂量调整时最高。与其他PTH类似物一样，存在潜在的骨肉瘤风险（基于大鼠研究），因此不推荐用于骨肉瘤高危患者（如骨骺未闭、Paget‘s骨病、骨骼恶性肿瘤病史等）。体位性低血压亦有报道，建议初始给药时采取坐位或卧位。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
上市情况: Palopegteriparatide 的商品名为 YORVIPATH。它于 2023 年 11 月在欧盟首次获批，并于 2024 年 8 月获美国 FDA 批准，用于治疗成人慢性甲状旁腺功能减退症 。
作用机制: 该产品是一种能够持续释放活性 PTH(1-34) 的前体药物，旨在通过提供更平稳的药代动力学曲线，更好地控制血钙、血磷水平并降低尿钙排泄 。 给药方案: 推荐起始剂量为 18 mcg/天（以 PTH(1-34) 计），每日一次，可根据血钙水平进行个体化剂量滴定。每日总剂量超过 30 mcg 时，需作为两次连续注射进行给药 。 |
| CAS号 |
2222514-07-8
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|---|---|
| 序列 |
{X}-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe (X= O-methylpolyethylene glycol (2 x 20 kDa mPEG)-Aib){X}-SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF (X= O-methylpolyethylene glycol (2 x 20 kDa mPEG)-Aib)
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| 短序列 |
{X}-SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF (X= O-methylpolyethylene glycol (2 x 20 kDa mPEG)-Aib)
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| 外观&性状 |
Typically exists as solids at room temperature
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| 别名 |
Transcon PTH; ACP-014; ACP014;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
MSI-78A
Cyclo(D-Leu-D-Pro)
Glp-Pro-Val-pNA
Osteocalcin, bovine
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