| 靶点 |
The primary target of (1S,2R)-bedaquiline is the mycobacterial ATP synthase, specifically subunit c (AtpE) of the F0F1-ATP synthase complex. Bedaquiline inhibits ATP synthase by binding to the oligomeric c-ring of the F0 domain, thereby disrupting ATP synthesis in Mycobacterium tuberculosis. This unique mechanism of action is distinct from other anti-tuberculosis drugs. The stereochemistry is critical for activity, with the (1S,2R) isomer being the active enantiomer and the (1R,2S) isomer being significantly less active.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，贝达喹啉（该异构体来源于其外消旋体）对结核分枝杆菌具有强效的抗分枝杆菌活性，包括耐多药（MDR）和广泛耐药（XDR）菌株。其90%菌株的最低抑菌浓度（MIC₉0）范围为0.015至0.12 microg/mL。该化合物具有独特的作用机制，且与现有抗结核药物无交叉耐药性。贝达喹啉对复制型和非复制型结核分枝杆菌均表现出杀菌活性。(1S,2R)异构体是其抗分枝杆菌活性的主要贡献者。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，贝达喹啉已在结核病动物模型中显示出疗效。在慢性结核病感染的小鼠模型中，口服贝达喹啉（25-50 mg/kg）4-8周可显著降低肺部和脾脏的细菌载量，与未治疗的对照组相比差异显著。贝达喹啉与其他抗结核药物（例如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺）联合使用时，显示出协同或叠加作用。贝达喹啉是人类耐多药结核病治疗方案的基石，可显著改善治疗效果并降低死亡率。
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| 酶活实验 |
针对此类化合物的非细胞生化分析以分枝杆菌ATP合酶为靶点。标准方案使用由表达结核分枝杆菌F0F1-ATP合酶的耻垢分枝杆菌制备的反向膜囊泡。ATP水解活性通过偶联酶法测定：将囊泡（20-50 ug蛋白）与不同浓度的测试化合物（1 nM至10 uM）在测定缓冲液（50 mM MOPS，5 mM MgCl2，pH 7.5）中于37℃孵育。加入2 mM ATP启动反应，并在340 nm处监测NADH氧化10-20分钟。或者，也可以通过基于荧光素酶的测定法测定ATP合成活性。IC₅0值由剂量反应曲线计算得出。
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| 细胞实验 |
贝达喹啉的细胞实验采用结核分枝杆菌菌株（例如H37Rv），在添加了OADC增菌剂和0.05% Tween 80的Middlebrook 7H9肉汤中培养。根据CLSI指南，采用标准肉汤微量稀释法：将培养物培养至对数生长期中期，并稀释至约5 × 10⁵ CFU/mL。在96孔板中制备一系列倍比稀释的测试化合物（0.001-1 ug/mL）。在37℃、5% CO2条件下培养7-14天后，将抑制可见细菌生长的最低浓度确定为最小抑菌浓度（MIC）。对于时间-杀菌动力学研究，在不同时间点（0、1、3、5、7、10、14天）将样品接种于7H10琼脂平板上，以确定菌落形成单位（CFU）的减少情况。
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| 动物实验 |
贝达喹啉的体内动物实验在结核病小鼠模型中进行。BALB/c小鼠（6-8周龄）的标准实验方案包括气溶胶感染结核分枝杆菌H37Rv（约100 CFU/肺）。感染后2-4周（肺部菌群达到稳定期）开始，每日一次口服贝达喹啉，剂量为12.5-50 mg/kg，持续4-8周。对照组接受赋形剂或标准抗结核药物（异烟肼25 mg/kg + 利福平10 mg/kg）。实验终点包括处死时肺和脾脏的菌落形成单位（CFU）计数、肺组织病理学评分（苏木精-伊红染色和抗酸染色）、存活率和体重变化。此外，还进行了药物联合研究以评估协同作用。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
(1S,2R)异构体的药代动力学数据来源于外消旋贝达喹啉，后者是临床批准的药物。贝达喹啉在人体内末端消除半衰期较长，约为5.5个月，这是由于其从组织隔室缓慢释放所致。口服给药后，血浆药物浓度达峰时间（Tmax）约为4-6小时。食物可使贝达喹啉的口服生物利用度提高约2倍。贝达喹啉的蛋白结合率很高（>99.9%），主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。它经CYP3A4代谢为N-单去甲基代谢物，该代谢物也具有抗结核活性。该异构体通常以粉末形式储存在-20℃，避光防潮。溶解性：可溶于DMSO（2-5 mg/mL）和有机溶剂，但难溶于水。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
(1S,2R)-贝达喹啉的毒性特征源自其外消旋体药物。贝达喹啉在动物研究和人体试验中均表现出剂量依赖性肝毒性，其中转氨酶升高是最常见的不良反应。临床试验中，最常报告的不良反应包括恶心、关节痛、头痛和淀粉酶升高。心脏毒性，特别是QTc间期延长（剂量依赖性，平均延长约15-20毫秒），是一种值得注意的不良反应，需要进行心电图监测。约2-4%的患者会出现肝毒性（3级或4级ALT升高）。贝达喹啉在临床试验中带有黑框警告，提示其会增加死亡率。作为一种研究用化学品，应采取标准安全预防措施：在通风橱内操作，并佩戴适当的个人防护装备。
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| 其他信息 |
补充信息：该化合物的IUPAC名称为(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇。它是一种白色至类白色固体，纯度≥98%，由商业供应商提供。同义词包括(1S,2R)-TMC207和(1S,2R)-R207910。该化合物仅供研究和分析用途，不得用于人类或兽医用途。它可从化学品供应商处购买，作为药物中间体和用于药物质量控制的杂质参考标准品。如需进一步研究，用户可参考分析证书以获取特定批次的纯度数据。
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| 分子式 |
C32H31BRN2O2
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|---|---|
| 分子量 |
555.50
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| CAS号 |
857086-93-2
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| 外观&性状 |
Typically exists as solids at room temperature
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| 别名 |
Bedaquiline Impurity 16 (Standard); (1S,2R)-1-(6-bromo-2-methoxyquinoline-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(naphth-1-yl)-1- (Standard)
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8002 mL | 9.0009 mL | 18.0018 mL | |
| 5 mM | 0.3600 mL | 1.8002 mL | 3.6004 mL | |
| 10 mM | 0.1800 mL | 0.9001 mL | 1.8002 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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