CV 5975

CV 5975（40 g；3.5-29 小时）经脂肪酶 PN 进行化学酶法动力学拆分，生成 (R)-4（ee 值 64%），再经甲磺酰化、SN2 反应和脱保护反应转化为 CV-5975，总收率为 25% [1]。CV 5975（40 g；48 小时）在面包酵母介导下对 α-氧酯 3 进行不对称还原，生成 (R)-4（ee 值 61%），收率为 46%，适用于 CV-5975 的合成 [1]。CV 5975（10⁻⁸ M；60 分钟）能有效抑制白化雄性兔肺粗提血管紧张素转化酶，IC₅₀ 值为 3.1 × 10⁻⁹ M，其活性远高于其三种立体异构体 [2]。 CV 5975（20 分钟）能有效且竞争性地抑制部分纯化的兔肺 ACE，IC50 为 3.1 × 10-9 M，Ki 为 2.6 × 10-9 M，高亲和力稳态 Ki* 为 4.4 × 10-12 M[4]。

CV 5975（0.3-3 mg/kg；静脉注射或口服；单次给药）能强效且持久地抑制雄性Sprague-Dawley大鼠血管紧张素I诱导的升压反应，静脉注射0.3 mg/kg后抑制率>90%至少维持2小时，口服3 mg/kg后抑制率可维持长达7小时，是所测试的哌啶衍生物中活性持续时间最长的[2]。CV 5975（10 mg/kg；口服；单次给药）在血压正常的Wistar Kyoto大鼠中产生轻微但显著的降压作用，持续10小时[3]。CV 5975（1-10 mg/kg；口服；每日一次，持续2周）在自发性高血压大鼠中表现出剂量依赖性的持续降压作用，重复给药后效力和持续时间增强，并产生显著的、组织范围内的ACE抑制作用，与血压降低相关[3]。 CV 5975（1-10 mg/kg；口服；单次给药）在双肾单侧肾动脉夹闭的高血压大鼠模型中产生强效、持久且剂量依赖性的降压作用，10 mg/kg 口服剂量下血压最大降幅达 65 mmHg，且持续时间超过 24 小时[3]。CV 5975（1-10 mg/kg；口服；单次给药）在单肾单侧肾动脉夹闭的高血压大鼠模型中也产生剂量依赖性的降压作用，10 mg/kg 口服剂量下血压显著降低，且持续时间超过 10 小时[3]。CV 5975（1-10 mg/kg；口服；单次给药；每日一次，连续 2 周）在低肾素血症 DOCA/盐诱导的高血压大鼠模型中产生轻微的剂量依赖性降压作用，每日重复给药并未增强疗效[3]。 CV 5975（0.3-1 mg/kg；口服；单次给药）在双肾一夹闭的高血压犬模型中产生持久的降压作用，在 1 mg/kg 剂量下可使收缩压和舒张压降低约 40 mmHg[3]。CV 5975（0.3-1 mg/kg；口服）在 0.3 和 1 mg/kg 口服剂量下可有效抑制正常血压比格犬的血管紧张素 I 诱导的升压反应，抑制率超过 90%，且作用持续时间比依那普利更长[4]。

动物/疾病模型： Sprague-Dawley小鼠（雄性，300-400克）[2]
剂量： 0.3 mg/kg（静脉注射）；3 mg/kg（口服）
给药途径： 静脉注射或口服；单次给药
实验结果： 静脉注射0.3 mg/kg后，10分钟时抑制血管紧张素I诱导的升压反应达96%，30分钟时达99%，60分钟时达93%，120分钟时达91%。在所有测试的哌啶衍生物中，其ACE抑制持续时间最长，静脉注射0.3 mg/kg后4小时以上恢复至对照组的50%。口服 3 mg/kg 后，20 分钟时抑制血管紧张素 I 引起的升压反应 70%，1 小时时抑制 84%，3 小时时抑制 91%，5 小时时抑制 88%，7 小时时抑制 84%。

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动物/疾病模型： Wistar Kyoto 大鼠（雄性，20 至 22 周龄）[3]
剂量： 10 mg/kg
给药途径： 口服；单次给药
实验结果： 平均动脉血压略有但显著降低，最大降幅分别为 5 小时 9 mmHg、7 小时 8 mmHg 和 10 小时 10 mmHg。给药后 24 小时血压恢复至给药前水平。

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动物/疾病模型：自发性高血压大鼠（雄性，20至22周龄）[3]
剂量：1 mg/kg；3 mg/kg；10 mg/kg
给药途径：口服；单次给药；每日一次，持续2周
实验结果：血压呈剂量依赖性降低10至35 mmHg，最大效应在5至10小时达到，持续时间超过24小时。重复给药后，降压效力和持续时间增强，在第7天观察到最大效应；停药1周后，血压仍显著低于对照组（1 mg/kg组为202 mmHg，3 mg/kg组为203 mmHg，10 mg/kg组为202 mmHg），并在停药2周后恢复至对照水平。每日重复给药1周后，所有受试组织（血浆、主动脉、肾脏、肺、脑）中的ACE活性均受到抑制。

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动物/疾病模型： Wistar 大鼠（雄性，初始年龄 6 周，在双肾单夹肾高血压手术后 4 至 6 周使用，收缩压 160 至 240 mmHg）[3]
剂量： 1 mg/kg；3 mg/kg；10 mg/kg
给药途径： 口服；单次给药
实验结果： 引起剂量相关的、显著的、持续的血压下降；给药后 7 至 10 小时达到最大降压效果（约 65 mmHg），血压在给药后 24 小时以上仍低于给药前水平。

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动物/疾病模型： Wistar 大鼠（雄性，初始年龄 6 周，在单肾单夹肾高血压手术后 4 至 6 周使用，收缩压 160 至 240 mmHg）[3]
剂量： 1 mg/kg；3 mg/kg；10 mg/kg
给药途径： 口服；单次给药
实验结果： 血压呈剂量依赖性降低；在 10 mg/kg 剂量下，给药后 3 小时即可观察到效果，且血压在 10 小时以上仍低于对照水平。

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动物/疾病模型： Wistar 大鼠（雄性，初始年龄 6 周，在低肾素性 DOCA/盐高血压手术后 4 至 6 周使用，收缩压 160 至 240 mmHg）[3]
剂量： 1 mg/kg；3 mg/kg；10 mg/kg
给药途径： 口服；单次给药；每日一次，持续 2 周
实验结果： 单次给药后即可产生轻微且持续的降压作用。每日重复给药可呈剂量依赖性地降低动脉血压，且无增强作用；每次停药后 24 小时内降压作用消失。

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动物/疾病模型： 比格犬（雄性，13 至 16 kg，在接受双肾单夹肾高压手术后 2 至 5 周使用）[3]
剂量： 0.3 mg/kg；1 mg/kg
给药途径： 口服；单次给药
实验结果： 给药后 1 小时内即可引起全身血压适度且持久的降低，作用持续超过 10 小时。1 mg/kg 剂量下，收缩压和舒张压均降低约 40 mmHg，心率有增加的趋势（但无统计学意义）。

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动物/疾病模型： Sprague-Dawley 大鼠（雄性，300-400 克）[4]
剂量： 0.03 mg/kg（静脉注射）；0.3 mg/kg（静脉注射）；3 mg/kg（口服）； 10 mg/kg（口服）
给药途径：静脉注射或口服
实验结果：静脉注射0.3 mg/kg时，可最大程度抑制血管紧张素I（AI）升压反应，且作用持续时间比依那普利拉更长。静脉注射0.3 mg/kg时，恢复半衰期（T1/2）约为5小时，7小时观察期内的ID50为0.07 mg/kg。口服3 mg/kg时，可增强缓激肽（BK）诱导的降压反应，1小时降压31.6 mmHg，3小时降压32.0 mmHg，5小时降压28.6 mmHg，7小时降压24.8 mmHg。对AI升压反应的抑制作用持续超过24小时，ID50为0.07 mg/kg。在 10 mg/kg 的口服剂量下，24 小时观察期内，口服剂量为 1.8 mg/kg。

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动物/疾病模型： 比格犬（雌雄不限，13-15 kg）[4]
剂量： 0.3 mg/kg；1 mg/kg
给药途径： 口服
实验结果： 与依那普利 0.3 mg/kg 口服剂量相比，本品可抑制血管紧张素 I (AI) 诱导的升压反应 90% 以上，且抑制作用持续时间更长。与依那普利 1 mg/kg 口服剂量相比，本品可抑制 AI 诱导的升压反应 90% 以上，且作用持续时间超过 24 小时。依那普利 1 mg/kg 口服剂量在 24 小时后作用消失。

[1]. An improved synthesis of the new angiotensin converting enzyme inhibitor CV-5975 via a chemoenzymatic process. Chem Pharm Bull (Tokyo). 1987 Jun;35(6):2319-26.

[2]. (R)-3-[(S)-1-carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]amino-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid (CV-5975): a new potent and long-lasting inhibitor of angiotensin converting enzyme. Jpn J Pharmacol. 1988;47(2):135-141.

[3]. Antihypertensive action of a new angiotensin converting enzyme inhibitor, (R)-3-[(S)-1-carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]amino-4-oxo-2,3,4,5-tetr ahy dro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid (CV-5975), in various hypertensive models. Jpn J Pharmacol. 1988;47(3):311-322.

[4]. Inhibition of angiotensin converting enzyme by (R)-3-[(S)-1-carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]amino-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro-1,5-benzothiazepine-6-acetic acid (CV-5975), a non-sulfhydryl compound. Jpn J Pharmacol. 1988;48(3):323-330.

C22H31N3O5S

449.56

100277-62-1

Typically exists as solids at room temperature

OC(CN1C2=CC=CC=C2SC[C@@H](C1=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCC3CCNCC3)=O

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。