Ki: 3 nM (μ opioid receptor), 48 nM (δ opioid receptor), 1156 nM (κ opioid receptor)[1]

吸收、分布和排泄
洛哌丁胺在胃肠道吸收良好；然而，它经历广泛的首过代谢，形成经胆汁排泄的代谢物。因此，实际进入体循环的洛哌丁胺很少。药物生物利用度低于1%。口服2毫克洛哌丁胺胶囊后，血浆中原形药物浓度低于2纳克/毫升。口服洛哌丁胺胶囊后约5小时，口服液体制剂后约2.5小时，血浆洛哌丁胺浓度达到最高。
体循环中的洛哌丁胺及其代谢物经胆汁排泄。原形洛哌丁胺及其代谢物主要通过粪便排泄。仅有1%的吸收剂量以原形经尿液排出。
洛哌丁胺的分布容积较大。尽管洛哌丁胺具有高度亲脂性，但它无法穿过血脑屏障，通常发挥外周作用。
本研究将氚标记的洛哌丁胺以1.25 mg/kg的剂量口服给予8组（每组5只）禁食的雄性Wistar大鼠（250 ± 10 g）。收集尿液和粪便，持续4天。在给药后1至96小时的不同时间点处死大鼠，以检查血液、器官和组织。对其中一只大鼠进行胆汁插管，持续48小时。测定每个样本的放射性含量，并采用反向同位素稀释法和冻干法测定洛哌丁胺、代谢物和挥发性放射性物质的含量。仅有5%的药物及其代谢物从尿液中回收，大部分随粪便排出。所有时间点的血浆药物浓度均较低。未代谢洛哌丁胺的血浆最大浓度不超过给药剂量的0.22%，相当于约75 mg/mL血浆。给药1小时后，胃肠道内约85%的洛哌丁胺仍存在于胃肠道中。脑组织中的药物浓度极低，从未超过22 ng/g脑组织，即给药剂量的0.005%。研究证实存在肠肝分流，但药物进入全身循环的量很低。区分总放射性和非挥发性放射性表明，大部分残留器官放射性来源于氚化水。
三名男性志愿者口服了2.0 mg 3H-洛哌丁胺（比活度64 mCi/mM），装于明胶胶囊中。给药前采集了血液、尿液和粪便的对照样本。给药后1、2、4、8、24、72和168小时，在肝素抗凝状态下采集血液样本。连续7天收集尿液，连续8天收集粪便。测定每个样本的放射性含量，并采用反向同位素稀释法和冻干法测定洛哌丁胺、代谢物和挥发性放射性物质的含量。口服3H-洛哌丁胺在人体内的代谢情况与大鼠相似。洛哌丁胺的血浆峰浓度出现在给药后4小时，低于2 ng/mL，约占给药剂量的0.3%。约1%的给药剂量以原形经尿液排出，6%以非挥发性代谢物的形式排出。约40%的给药剂量经粪便排出，主要在给药后的前4天内排出；其中30%为原形药物。
大鼠体内分布研究表明，洛哌丁胺对肠壁具有高亲和力，优先与纵行肌层的受体结合。洛哌丁胺的血浆蛋白结合率为95%，主要与白蛋白结合。非临床数据显示，洛哌丁胺是P-糖蛋白的底物。
/乳汁/ 人乳中可能含有少量洛哌丁胺。
有关洛哌丁胺（共8种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
洛哌丁胺代谢广泛。主要代谢途径是由CYP2C8和CYP3A4介导的氧化N-去甲基化，生成N-去甲基洛哌丁胺。CYP2B6和CYP2D6在洛哌丁胺N-去甲基化中起次要作用。洛哌丁胺的代谢物无药理活性。
洛哌丁胺几乎完全由肝脏提取，主要在肝脏中代谢、结合，并通过胆汁排泄。氧化性N-去甲基化是洛哌丁胺的主要代谢途径，主要由CYP3A4和CYP2C8介导。由于首过效应极高，未代谢药物的血浆浓度极低。
与线粒体神经毒素N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）和抗精神病药物氟哌啶醇相关的帕金森样作用不同，目前尚无关于结构相关的N-取代-4-芳基哌啶-4-醇衍生物和止泻药洛哌丁胺引起中枢神经系统（CNS）不良反应的报道。虽然这种差异可能归因于洛哌丁胺的P-糖蛋白底物特性使其无法进入大脑，但另一种可能性是洛哌丁胺在人体内的代谢与MPTP和氟哌啶醇不同，不涉及生物活化为神经毒性吡啶类物质。本研究重点关注吡啶代谢物的鉴定，并考察了洛哌丁胺的生物活化过程。在大鼠和人肝微粒体中均观察到洛哌丁胺的NADPH依赖性消失（人肝微粒体半衰期t_1/2 = 13 min；大鼠肝微粒体t_1/2 = 22 min）。洛哌丁胺在人和大鼠体内的代谢途径相似，主要代谢途径是N-去烷基化生成N-去甲基洛哌丁胺（M3）。洛哌丁胺的其他生物转化途径包括N-羟基化和C-羟基化，分别生成洛哌丁胺-N-氧化物（M4）和卡宾诺酰胺（M2）。此外，在人和大鼠肝微粒体中还检测到另一种代谢物（M5）的生成。通过比较液相色谱/串联质谱特征与洛哌丁胺化学反应生成的吡啶鎓离子，确定M5的结构为吡啶鎓离子（LPP⁺）。洛哌丁胺在人肝微粒体中的代谢对酮康唑和安非他酮治疗敏感，提示P4503A4和P4502B6参与其中。重组P4503A4催化人肝微粒体中洛哌丁胺的所有生物转化途径，而P4502B6仅负责N-脱烷基化和N-氧化途径。尽管洛哌丁胺代谢为潜在的神经毒性吡啶类物质，但其安全性仍较高（与MPTP和氟哌啶醇相比），这可能源于多种因素的共同作用，包括通常仅需数天的疗程，以及洛哌丁胺（或许还有LPP(+)）是P-糖蛋白的底物，因此无法进入中枢神经系统。尽管氟哌啶醇和洛哌丁胺具有共同的生物活化过程，但它们的安全性特征却存在差异，这支持了并非所有在体外发生生物活化的化合物都会在体内引起毒理反应的观点。
洛哌丁胺已知的代谢产物包括N-去甲基哌啶。

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生物半衰期
洛哌丁胺的表观消除半衰期为10.8小时，范围为9.1至14.4小时。
健康成年人体内洛哌丁胺的表观消除半衰期为10.8小时（范围9.1-14.4小时）。

毒性概述
识别和用途：洛哌丁胺为固体。洛哌丁胺用于控制和缓解急性非特异性腹泻以及与炎症性肠病相关的慢性腹泻症状。人体暴露和毒性：洛哌丁胺是一种非处方止泻药，具有μ-阿片受体激动剂活性。由于生物利用度低且中枢神经系统穿透性极差，治疗剂量口服后未观察到中枢神经系统阿片类药物效应。然而，超治疗剂量口服后会出现中枢神经系统阿片类药物效应。一些试图自行治疗阿片类药物成瘾的患者曾出现滥用口服洛哌丁胺作为阿片类药物替代品的情况。已有报道称，滥用口服洛哌丁胺后会出现室性心律失常以及QRS波群时限和QTc间期延长。上市后经验表明，罕见报道出现与腹胀相关的麻痹性肠梗阻。这些病例大多发生于急性痢疾患者、药物过量服用者或2岁以下儿童。动物研究：洛哌丁胺给药显著抑制大鼠的觅食行为并降低其体重。静脉注射洛哌丁胺可使麻醉大鼠的血压和心率立即下降。一项大鼠研究，使用高达人类最大剂量133倍（按mg/kg计算）的洛哌丁胺，持续18个月，未发现致癌性证据。比格犬每周6天，连续12个月服用5.0、1.25和0.31 mg/kg剂量的洛哌丁胺明胶胶囊。在1.25和5 mg/kg剂量给药的第一周观察到一些抑郁症状。在实验的其余时间里，除在5 mg/kg剂量组偶尔出现血便，在0.31和1.25 mg/kg剂量组出现软便（尤其是在给药的前6周）外，所有动物的行为和外观均正常。妊娠初产雌性大鼠在妊娠第6天至第15天期间，分别在饲料中添加40、10和2.5 mg/100 g的洛哌丁胺。妊娠第22天，通过剖腹产取出胎儿。在40 mg/100 g饲料组中，20只雌性大鼠中仅有1只成功妊娠。对照组与2.5 mg/100 g和10 mg/100 g饲料组在妊娠率、每只母鼠的着床数、产仔数、活胎、死胎和吸收胎的百分比、活胎、死胎和吸收胎在子宫左右角的分布等方面均无显著差异。以及活幼崽的体重。未观察到肉眼可见的内脏或骨骼畸形。已进行的体内和体外研究结果表明，洛哌丁胺不具有遗传毒性。

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肝毒性
与目前使用的大多数阿片类药物一样，洛哌丁胺治疗与血清酶升高无关。目前尚无确凿的病例报告表明，这两种药物均可引起特异性急性、临床上明显的肝损伤。其缺乏肝毒性的原因可能与使用的剂量低以及全身吸收少有关。被吸收的洛哌丁胺在肝脏中代谢。
关于洛哌丁胺的安全性和潜在肝毒性的参考文献，请参见阿片类药物概述部分。最后更新：2019年5月20日
药物类别：胃肠道药物；阿片类药物

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妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
洛哌丁胺前体药物进入乳汁的量极少。哺乳期使用标准剂量的洛哌丁胺不太可能影响婴儿。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
根据文献资料，洛哌丁胺的血浆蛋白结合率约为95%。

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药物相互作用
非临床数据显示，洛哌丁胺是P-糖蛋白的底物。洛哌丁胺（单次剂量 16 mg）与奎尼丁或利托那韦（均为 P-糖蛋白抑制剂）合用，导致洛哌丁胺血浆浓度升高 2 至 3 倍。当洛哌丁胺按推荐剂量服用时，这种与 P-糖蛋白抑制剂的药代动力学相互作用的临床意义尚不明确。
洛哌丁胺与口服去氨加压素合用，导致去氨加压素血浆浓度升高 3 倍，这可能是由于胃肠蠕动减慢所致。
洛哌丁胺在体外经细胞色素 P450 (CYP) 2C8 和 3A4 生物转化，并且是 P-糖蛋白外排转运蛋白的底物。本研究旨在探讨CYP3A4和P-糖蛋白抑制剂伊曲康唑以及CYP2C8抑制剂吉非贝齐对洛哌丁胺药代动力学的影响。在一项随机交叉四阶段研究中，12名健康志愿者分别每日两次服用100 mg伊曲康唑（首剂200 mg）、600 mg吉非贝齐、伊曲康唑联合吉非贝齐或安慰剂，连续5天。在第3天，他们单次服用4 mg洛哌丁胺。分别在72小时内和48小时内检测血浆中洛哌丁胺和N-去甲基洛哌丁胺的浓度，以及尿液中洛哌丁胺和N-去甲基洛哌丁胺的浓度。采用数字符号替换测试和主观嗜睡评估洛哌丁胺可能对中枢神经系统产生的影响。伊曲康唑使洛哌丁胺血浆峰浓度（Cmax）升高2.9倍（范围：1.2-5.0；p < 0.001），血浆洛哌丁胺浓度-时间曲线下面积（AUC_0-∞）升高3.8倍（1.4-6.6；p < 0.001），并将洛哌丁胺的消除半衰期（t_1/2）从11.9小时延长至18.7小时（p < 0.001）。吉非贝齐使洛哌丁胺的Cmax升高1.6倍（0.9-3.2；p < 0.05），AUC_0-∞升高2.2倍（1.0-3.7；p < 0.05），并将t_1/2延长至16.7小时（p < 0.01）。伊曲康唑与吉非贝齐联用可使洛哌丁胺的Cmax升高4.2倍（1.5-8.7；P < 0.001），AUC(0-∞)升高12.6倍（4.3-21.8；P < 0.001），并延长洛哌丁胺的t(1/2)至36.9小时（p < 0.001）。伊曲康唑、吉非贝齐及其联用分别使48小时内尿液中洛哌丁胺的排泄量增加3.0倍、1.4倍和5.3倍（p < 0.05）。伊曲康唑、吉非贝齐及其联用分别使N-去甲基洛哌丁胺与洛哌丁胺的血浆AUC(0-72)比值降低65%、46%和88%（p < 0.001）。数字符号替换测试或主观嗜睡程度在各阶段之间未见显著差异。伊曲康唑、吉非贝齐及其联合用药可显著提高洛哌丁胺的血浆浓度。尽管在所使用的精神运动测试中未观察到，但洛哌丁胺与伊曲康唑、吉非贝齐，尤其是二者联合用药时，应考虑不良反应风险增加。

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非人类毒性值
犬静脉注射LD50：2.8 mg/kg
犬口服LD50：>40 mg/kg
豚鼠口服LD50：41.5 mg/kg
幼年雌性大鼠口服LD50：261 mg/kg
如需查看洛哌丁胺的更多非人类毒性值（完整）数据（共10项），请访问HSDB记录页面。

[1]. Loperamide (ADL 2-1294), an opioid antihyperalgesic agent with peripheral selectivity. J Pharmacol Exp Ther. 1999 Apr;289(1):494-502.

治疗用途
止泻药
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的摘要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（用于提供患者健康信息）和 PubMed（用于提供医学领域学术文章的引文和摘要）。洛哌丁胺已收录于数据库中。
洛哌丁胺用于控制和缓解急性非特异性腹泻以及与炎症性肠病相关的慢性腹泻症状。/美国产品标签包含/
含有洛哌丁胺和西甲硅油的复方制剂用于控制和缓解腹泻症状，并可同时缓解胀气、腹胀和胀气疼痛。/美国产品标签包含/
有关洛哌丁胺（共7种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
洛哌丁胺通常耐受性良好；然而，可能会出现腹痛、腹胀或不适、便秘、嗜睡、头晕、疲劳、口干、恶心和呕吐以及上腹痛。儿童可能比成人更容易对该药物的中枢神经系统不良反应敏感。曾有报道出现包括皮疹在内的超敏反应。洛哌丁胺的不良反应难以与腹泻综合征的症状区分，但据报道，服用洛哌丁胺后出现胃肠道不良反应的频率低于服用地芬诺酯联合阿托品。上市后经验表明，罕见报道出现与腹胀相关的麻痹性肠梗阻。这些病例大多发生在急性痢疾患者、药物过量服用者或2岁以下儿童中。
尚未确定洛哌丁胺在2岁以下儿童中的安全性和有效性。由于该年龄组的反应差异较大，因此应特别谨慎地在幼儿中使用洛哌丁胺。脱水，尤其是在幼儿中，可能会进一步影响药物反应的差异。
洛哌丁胺不应用于治疗某些感染引起的腹泻或假膜性肠炎（例如，与抗生素相关的假膜性肠炎）。已知对洛哌丁胺过敏的患者以及需要避免便秘的患者禁用洛哌丁胺。服用洛哌丁胺的患者如果腹泻持续超过2天、症状加重、出现腹胀或腹部隆起，或出现发热，应咨询医生。除非医生指示，否则自行用药时，洛哌丁胺不应超过2天。如果腹泻伴有高热（高于38.3°C）、便血，或既往曾出现皮疹或其他药物过敏反应，也不应自行用药。如果患者正在服用抗感染药物或有肝病史，在自行用药前应咨询医生。
有关洛哌丁胺（共12条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
洛哌丁胺是一种止泻药，可缓解腹泻症状。它能减少胃肠道蠕动和液体分泌，延缓结肠转运时间，并增加胃肠道对液体和电解质的吸收。洛哌丁胺还能增强直肠张力，减少每日粪便量，并增加粪便的黏度和体积密度。它还能增强肛门括约肌张力，从而减少失禁和便急。起效时间约为1小时，药效可持续长达3天。洛哌丁胺虽然是一种强效的μ-阿片受体激动剂，但在治疗剂量和超治疗剂量下，其镇痛作用并不显著。然而，高剂量洛哌丁胺可抑制P-糖蛋白介导的药物外排，使其穿过血脑屏障，从而发挥中枢阿片类药物的作用并导致毒性。在极高的血浆浓度下，洛哌丁胺可干扰心脏传导。由于洛哌丁胺抑制钠离子门控心脏通道和醚-a-go-go相关基因钾离子通道，因此可延长QRS波群和QTc间期，进而导致室性心律失常、单形性和多形性室性心动过速、尖端扭转型室性心动过速、室颤、布鲁加达综合征、心脏骤停和死亡。

C29H33CLN2O2

477.04

476.223

53179-11-6

Loperamide-d6;1189574-93-3

3955

Typically exists as solid at room temperature

1.187g/cm3

647.2ºC at 760 mmHg

220-228

345.2ºC

1.6

5.025

43.78

1

3

7

34

623

0

CN(C)C(=O)C(CCN1CCC(CC1)(C2=CC=C(C=C2)Cl)O)(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4

RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C29H33ClN2O2/c1-31(2)27(33)29(24-9-5-3-6-10-24,25-11-7-4-8-12-25)19-22-32-20-17-28(34,18-21-32)23-13-15-26(30)16-14-23/h3-16,34H,17-22H2,1-2H3

4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-N,N-dimethyl-2,2-diphenylbutanamide

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。