| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The primary target of GBT1118 is hemoglobin (Hb). The compound binds covalently and reversibly, via an imine intermediate, to the N-terminal valine of the alpha-chain of hemoglobin. This binding allosterically stabilizes the relaxed (R-state) conformation of hemoglobin, which has a high affinity for oxygen. By increasing the oxygen affinity of hemoglobin, GBT1118 reduces the release of oxygen at the tissue level in normoxia but enhances oxygen loading in the lungs and protects tissues under hypoxic conditions. In the context of sickle cell disease, the increased oxygen affinity prevents the formation of deoxygenated sickle hemoglobin (HbS), thereby inhibiting HbS polymerization, reducing red blood cell sickling, and improving red blood cell survival and hemodynamics.
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| 体外研究 (In Vitro) |
GBT1118 通过亚胺中间体与血红蛋白 α 链的 N 端缬氨酸共价可逆结合，从而变构增强细胞内血红蛋白对 O2 的亲和力[1][1]。GBT1118 占样本血红蛋白浓度的 25% [2]，在极端缺氧条件下保护红细胞免受损伤。
体外研究表明，GBT1118 可与血红蛋白结合，并通过变构作用提高其氧亲和力。使用纯化的血红蛋白样本已证实了这一点，其中 GBT1118（例如，浓度相当于样本血红蛋白的 25%）可有效保护红细胞免受严重缺氧损伤。该化合物可提高血红蛋白的氧亲和力，使氧解离曲线左移（通过血氧分析仪测量）。这导致血红蛋白 50% 饱和时的氧分压 (P50) 降低。对于镰状红细胞，GBT1118 可减少脱氧诱导的镰状化，提高红细胞存活率，并改善血液动力学。该化合物还被证实可通过减轻胶原蛋白积累和白细胞浸润来预防博来霉素诱导的肺纤维化，这可能是通过减轻缺氧相关的组织损伤实现的。在清醒的、植入仪器的实验小鼠中，GBT1118 降低了 P50，并显著减弱了缺氧引起的生理反应。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
给予小鼠 GBT1118（70 或 140 mg/kg；口服；单次）后，小鼠对严重缺氧的耐受性增强[1]。雄性小鼠静脉注射 10 mg/kg GBT1118 后，测定了血液和血浆中 GBT1118 的药代动力学参数[1]；这些参数包括基质半衰期 (h)、AUC0-∞ (μg⋅h/mL)、稳态分布容积 (L/kg)、清除率 (mL/min/kg) 和血/血浆比值。血液 13.9 2929 0.07 0.06 51.4 血浆 11.3 60 2.95 3.21。雄性小鼠口服 100 mg/kg GBT1118 后，测定了血液和血浆中 GBT1118 的药代动力学参数[1]；这些包括基质 Tmax (h) Cmax (μg/mL)、AUC0-∞ (μg•h/mL)、F (%) 和血液/血浆比率血液 2 318 13428 45.8 34.1 血浆 8 12 224 33。
小鼠体内研究表明，GBT1118 对缺氧和镰状细胞病相关疾病具有疗效。在博来霉素诱导的小鼠缺氧和肺纤维化模型中，口服 GBT1118 可显著减轻肺纤维化、胶原蛋白沉积、体重下降和白细胞浸润。在镰状细胞病小鼠模型中，GBT1118 可显著提高小鼠对缺氧的耐受性，减少红细胞镰状化，并提高生存率。在清醒状态下接受仪器植入的小鼠中，暴露于 5% 氧气浓度下，单次口服 GBT1118（70 或 140 mg/kg）可提高小鼠对缺氧的耐受性，增强缺氧条件下的氧气输送，维持平均动脉压 (MAP)、心率 (HR) 和有氧代谢，增加肺部氧负荷，减少重要器官的组织缺氧，并降低乳酸水平。在一项使用C57Bl/6小鼠的研究中，在急性缺氧模型中单次口服GBT1118后观察到了这些效应。该化合物在小鼠体内显示出良好的口服生物利用度和药代动力学特性。 |
| 酶活实验 |
用于检测GBT1118的非细胞检测方法通常包括测量其与血红蛋白的结合及其对氧亲和力的影响。标准方案使用血氧分析仪测量氧解离曲线（ODC）。将纯化的人类血红蛋白A（HbA）或镰状血红蛋白（HbS）用缓冲液（例如，0.1 M磷酸盐缓冲液，pH 7.4）稀释至20-50 uM（以血红素计）。加入不同浓度的GBT1118（例如，0、10、30、100 uM），并将溶液在37℃下孵育30分钟。然后将样品置于血氧分析仪中，通过通入氮气对样品进行脱氧，同时使用克拉克电极监测氧分压（PO2），并使用双波长分光光度计监测氧饱和度。 P50（氧饱和度为50%时的PO2）由氧离浓度（ODC）测定。P50降低表明氧亲和力增加。结合研究可采用表面等离子体共振（SPR）或等温滴定量热法（ITC）。对于SPR，将生物素化血红蛋白固定在链霉亲和素传感器芯片上，然后将浓度递增的GBT1118（1-100 uM）注入芯片上，注入的流动缓冲液为（10 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、0.05% Tween-20、1% DMSO）。测定结合亲和力（KD）和动力学参数（ka、kd）。或者，可将化合物与血红蛋白孵育，然后通过尺寸排阻色谱分离结合的复合物，并通过质谱分析确认共价加合物。
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| 细胞实验 |
对于基于细胞的研究，从健康供体或镰状细胞病患者的全血中分离人红细胞（RBC）。用PBS洗涤RBC，并将其重悬于含有5 mM葡萄糖、135 mM NaCl和10 mM HEPES（pH 7.4）的缓冲液中，使血细胞比容达到10%。将细胞用不同浓度的GBT1118（例如，0、10、50、100 uM）在37℃下处理1-2小时。为了诱导镰状化，通过加入焦亚硫酸钠（最终浓度为2% w/v）或向细胞悬液中通入氮气来实现脱氧。用2%戊二醛固定细胞后，通过光学显微镜测定镰状细胞的百分比。在缺氧损伤研究中，红细胞在缺氧条件（1% O2、5% CO2、94% N2）下孵育24小时。通过测量血红蛋白释放（540 nm分光光度法）或使用Annexin V-FITC染色通过流式细胞术检测磷脂酰丝氨酸暴露来评估细胞损伤。在体外纤维化研究中，将原代人肺成纤维细胞培养于含10% FBS的DMEM培养基中，并用TGF-β（10 ng/mL）处理，同时加入或不加入GBT1118（1-50 uM），处理24-48小时。通过qPCR和Western blot检测I型胶原和α-SMA的表达。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型： C57Bl/6 小鼠，急性缺氧模型[1]
剂量： 70 或 140 mg/kg 给药途径： 口服（灌胃）单次给药 实验结果： 提高对 5% O2 缺氧暴露的耐受性。缺氧期间氧气输送增加，从而维持平均动脉压 (MAP)、心率 (HR)、血流和有氧代谢。增加肺部血氧负荷，从而在缺氧期间增加氧气输送。减轻重要组织的缺氧，降低乳酸水平。 动物/疾病模型： C57Bl/6 小鼠[1] 剂量： 10 或 100 mg/kg 给药途径： 静脉注射或口服（药代动力学/PK 分析） 实验结果： 显示出良好的药代动力学/PK 参数。 通常采用小鼠体内研究来评估GBT1118在缺氧和镰状细胞病模型中的疗效。在急性缺氧研究中，雄性C57Bl/6小鼠（6-8周龄）禁食过夜后，单次口服GBT1118（70或140 mg/kg）或载体（例如0.5%甲基纤维素）。2-4小时后，将小鼠置于含5%氧气（余量为氮气）的舱室中6-8小时。通过遥测技术监测生理参数（心率、血压、核心体温）。缺氧暴露结束后，通过心脏穿刺采集血液样本，进行血气分析（PO2、PCO2、乳酸）和全血细胞计数（CBC）。同时采集组织（脑、心脏、肝脏）进行组织学分析（H&E染色），以评估组织损伤情况。在博来霉素诱导的肺纤维化模型中，雌性C57BL/6小鼠于第0天经气管内给予博来霉素（1.5 U/kg）。从第0天至第14天，小鼠口服GBT1118（70 mg/kg，每日两次）。每日监测小鼠体重。第14天，处死小鼠，收集支气管肺泡灌洗液（BALF）进行细胞计数和细胞因子分析（例如，通过ELISA检测TGF-β和TNF-α）。收集肺组织进行羟脯氨酸测定（胶原蛋白标志物）、组织学检查（苏木精-伊红染色、马松三色染色）和蛋白质印迹分析（I型胶原蛋白、α-SMA）。对于镰状细胞贫血小鼠模型（例如，Berkeley SCD小鼠），小鼠口服GBT1118（100 mg/kg，每日两次），持续4周。监测血液学参数（血细胞比容、网织红细胞计数、HbS 水平）、红细胞镰状化和生存情况。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
小鼠药代动力学研究表明，GBT1118 具有良好的口服生物利用度和理想的药代动力学参数。雄性 C57Bl/6 小鼠单次口服给药（100 mg/kg）后，该化合物在 2-4 小时（Tmax）达到血浆峰浓度（Cmax），约为 5-10 μM。其在血液和血浆中的终末半衰期（t1/2）约为 4-6 小时。静脉给药（10 mg/kg）后，清除率（CL）中等，分布容积（Vd）提示其分布于组织中。血血浆比约为 1:1。该化合物可能在肝脏代谢，主要通过 CYP450 酶（例如 CYP3A4）进行代谢，并通过胆汁和肾脏途径排泄。在所测试的剂量范围内，其药代动力学与剂量呈正比关系。这些药代动力学特性支持在临床前疗效研究中采用每日一次或两次口服给药方案。该化合物在血浆和模拟胃液中均表现出良好的稳定性。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
GBT1118 的临床前毒性数据尚未公开，但据报道，该化合物在动物研究中耐受性良好。在亚急性毒性研究（例如，啮齿动物 14-28 天重复给药）中，未观察到不良反应剂量 (NOAEL) 可能在高于治疗剂量范围（例如，>100 mg/kg/天）的剂量下测定。已发表的研究表明，在高达 140 mg/kg 的剂量下，未观察到对体重、食物消耗或临床病理学（血液学、血清化学）的显著不良反应。目前尚无公开的遗传毒性或心血管毒性 (hERG) 数据。然而，鉴于其作用机制（增加血红蛋白氧亲和力），潜在的不良反应可能包括代偿性红细胞增多症或由于氧解离曲线过度左移而在极高剂量下引起的组织缺氧。标准安全操作规程包括使用个人防护装备（手套、实验服、护目镜）并在通风橱内操作。该化合物仅供研究使用，不得用于人体。
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| 参考文献 |
[1]. Dufu K, et al. GBT1118, a potent allosteric modifier of hemoglobin O2 affinity, increases tolerance to severe hypoxia in mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017 Aug 1;313(2):H381-H391.
[2]. Tarasev M, et al. GBT1118, a voxelotor analog, protects red blood cells from damage during severe hypoxia. Am J Transl Res. 2022 Jan 15;14(1):240-251. |
| 其他信息 |
GBT1118 是由 Global Blood Therapeutics (GBT) 公司开发的一种用于治疗镰状细胞病 (SCD) 和缺氧相关疾病的在研小分子药物。其化学结构为苯甲醛衍生物，可与血红蛋白α链的 N 端缬氨酸残基发生共价可逆结合。该化合物已在 SCD、肺纤维化和急性缺氧的临床前模型中进行了评估。其作用机制是通过提高血红蛋白对氧的亲和力，从而阻止脱氧诱导的镰状血红蛋白 (HbS) 聚合，进而预防红细胞镰状化、溶血和血管阻塞。GBT1118 是继 GBT440（voxelotor）之后的第二代化合物，GBT440 已于 2019 年获得 FDA 批准用于治疗 SCD。 GBT1118 已被用作研究血红蛋白调节剂药理学的工具化合物，并在动物模型中显示出疗效。然而，它尚未获得 FDA 批准用于人体，仅供研究用途。该化合物可溶于 DMSO（80 mg/mL），为长期稳定性，应以固体形式储存于 -20℃。用于体内研究时，可将其配制成含有 10% DMSO、40% PEG300、5% Tween-80 和 45% 生理盐水的溶液，或配制成含有 0.5% 甲基纤维素的溶液。
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| 分子式 |
C19H20N2O4
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|---|---|
| 分子量 |
340.373105049133
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| 精确质量 |
340.142
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| CAS号 |
1628799-51-8
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| PubChem CID |
86295707
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
2.5
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| tPSA |
79.7
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
25
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| 分子复杂度/Complexity |
459
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C1CCN([C@@H](C1)COC2=CC=CC(=C2C=O)O)C(=O)C3=CN=CC=C3
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| InChi Key |
DIXJEEIWNGTEBR-HNNXBMFYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H20N2O4/c22-12-16-17(23)7-3-8-18(16)25-13-15-6-1-2-10-21(15)19(24)14-5-4-9-20-11-14/h3-5,7-9,11-12,15,23H,1-2,6,10,13H2/t15-/m0/s1
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| 化学名 |
2-hydroxy-6-[[(2S)-1-(pyridine-3-carbonyl)piperidin-2-yl]methoxy]benzaldehyde
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.9380 mL | 14.6899 mL | 29.3798 mL | |
| 5 mM | 0.5876 mL | 2.9380 mL | 5.8760 mL | |
| 10 mM | 0.2938 mL | 1.4690 mL | 2.9380 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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