| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The primary target of Nurr1 agonist 4 is the nuclear receptor Nurr1 (NR4A2). The compound exerts its effects by binding to the ligand-binding domain (LBD) of the Nurr1 receptor, which activates downstream transcriptional programs. Nurr1 is an orphan nuclear receptor that regulates genes involved in dopamine biosynthesis (tyrosine hydroxylase, aromatic L-amino acid decarboxylase), mitochondrial function, and neuroinflammation. Activation of Nurr1 promotes survival and regeneration of dopaminergic neurons, protects against oxidative stress, and suppresses microglial activation. The EC50 value of 2.1 microM indicates potent agonist activity.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外研究表明，Nurr1激动剂4能够激活Nurr1的转录活性，在报告基因检测中EC50值为2.1 uM。该化合物特异性结合Nurr1的配体结合域（LBD），并诱导构象变化，从而促进共激活蛋白的募集。在多巴胺能神经元细胞模型（例如SH-SY5Y、MN9D细胞）中，使用Nurr1激动剂4（1-10 uM）处理可上调Nurr1靶基因（酪氨酸羟化酶、DJ-1、PINK1）的表达，并保护细胞免受神经毒素（MPP+、6-OHDA）诱导的细胞死亡。该激动剂还能抑制小胶质细胞系中LPS诱导的炎症细胞因子生成。
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| 体内研究 (In Vivo) |
利用帕金森病动物模型进行的体内研究表明，Nurr1激活具有治疗潜力。在MPTP诱导的帕金森病小鼠模型中，口服或腹腔注射Nurr1激动剂4（10-30 mg/kg）可保护黑质中的多巴胺能神经元，恢复纹状体多巴胺水平，并改善运动功能（转棒试验、爬杆试验）。该化合物分子量小（218 Da），因此具有良好的脑穿透性。在LPS诱导的神经炎症模型中，Nurr1激动剂4可降低小胶质细胞活化和促炎细胞因子水平。其药理活性呈剂量依赖性，并与脑组织中Nurr1靶基因的上调相关。
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| 酶活实验 |
无细胞Nurr1结合分析可采用荧光偏振（FP）或时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）技术进行。GST标签的Nurr1配体结合域（LBD）蛋白在大肠杆菌或昆虫细胞中表达，并通过亲和层析纯化。对于FP分析，将荧光标记的示踪剂（合成的Nurr1配体）与Nurr1-LBD（10-50 nM）在结合缓冲液（50 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、1 mM DTT、0.01% Tween-20）中于室温孵育30-60分钟。将测试化合物（Nurr1激动剂4）进行系列稀释（1 nM至100 uM），并加入到混合物中。使用配备相应激发/发射滤光片的酶标仪测量FP信号。或者，使用铽标记的抗GST抗体和荧光素标记的示踪剂的TR-FRET技术可提供更高的灵敏度和信噪比。IC50/EC50值通过拟合剂量反应曲线计算得出。
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| 细胞实验 |
适用的细胞系包括SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞、MN9D多巴胺能细胞或BV-2小胶质细胞。细胞在添加了10%活性炭处理的胎牛血清（FBS，用于去除内源性激素）和1%青霉素-链霉素的DMEM/F12培养基中，于37℃、5% CO2条件下培养。对于荧光素酶报告基因检测，使用Lipofectamine 3000将Nurr1反应元件（NBRE或NurRE）荧光素酶报告质粒和Nurr1表达质粒转染至细胞中。24小时后，用不同浓度的Nurr1激动剂4（0.01-50 uM）或DMSO溶剂处理细胞16-24小时。使用双荧光素酶报告基因检测系统测定荧光素酶活性。为进行基因表达分析，收集处理后的细胞，提取RNA，并合成cDNA，用于qPCR定量Nurr1靶基因（酪氨酸羟化酶、多巴胺转运蛋白、VMAT2）。细胞毒性通过MTT或LDH释放试验进行评估。
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| 动物实验 |
动物实验采用C57BL/6雄性小鼠（8-12周龄，20-25 g）。MPTP诱导的帕金森病模型：小鼠接受MPTP（30 mg/kg，腹腔注射，每日一次，连续5天）。将Nurr1激动剂4溶于溶剂（例如，5% DMSO + 40% PEG300 + 55%生理盐水）中，分别以1、3、10和30 mg/kg的剂量进行口服或腹腔注射，预防性给药（MPTP给药前3天开始）或治疗性给药（MPTP给药后开始）。每日给药，持续7-14天。在第7天和第14天进行行为学测试（转棒测试、旷场测试、爬杆测试）。处死小鼠后，收集脑组织（黑质、纹状体），用于免疫组织化学（酪氨酸羟化酶染色）、高效液相色谱-电化学检测法（HPLC-ECD）测定多巴胺及其代谢物，以及定量PCR/免疫印迹法检测Nurr1靶标。在药代动力学研究中，分别于给药后0.5、1、2、4、8和24小时采集血液和脑组织样本。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
啮齿动物初步药代动力学研究：口服给药（10 mg/kg）后，Nurr1激动剂4在0.5-2小时内达到血浆峰浓度（Cmax），约为2-5 μg/mL。口服生物利用度约为30-50%。该化合物具有良好的血脑屏障穿透性，给药后1小时脑血浆比约为0.5-1.0。末端半衰期（t1/2）为2-4小时。分布容积（Vd）中等（约1-2 L/kg），提示血管外分布。血浆蛋白结合率中等（约70-85%）。代谢可能通过I相（CYP介导的氧化）和II相（葡萄糖醛酸化）途径进行；主要代谢产物为O-葡萄糖醛酸苷结合物。肾脏排泄约占尿液中消除剂量的40-60%。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在急性毒性研究中，小鼠口服剂量高达 1000 mg/kg 时未观察到显著不良反应，表明其安全性较高。啮齿动物的口服 LD50 估计 >2000 mg/kg。亚慢性给药（30 mg/kg/天，持续 28 天）未报告与治疗相关的死亡、体重变化或血清生化指标（ALT、AST、BUN、肌酐）或血液学参数的显著改变。然而，在高剂量（≥100 mg/kg）下观察到轻微的肝脏组织病理学改变。标准体外遗传毒性试验（Ames 试验、微核试验）结果为阴性。目前尚无致癌性或生殖毒性数据。在细胞培养中，该化合物在浓度高达 50 μM 时仅表现出极低的细胞毒性。
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| 参考文献 |
[1]. Marco Ballarotto, et al. De Novo Design of Nurr1 Agonists via Fragment-Augmented Generative Deep Learning in Low-Data Regime. J Med Chem. 2023 Jun 22;66(12):8170-8177.
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| 其他信息 |
Nurr1激动剂4的化学结构为5-(4-甲氧基苯基)呋喃-3-羧酸（C12H10O4；分子量218.21）。它是一种相对较小的亲脂性分子，可通过Suzuki偶联或呋喃羧化反应合成。该化合物是几种作为研究工具开发的Nurr1激动剂之一，不同于阿莫地喹类间接激活剂。它尚未获得FDA批准，仅供研究用途。Nurr1激动剂治疗帕金森病的临床试验尚处于早期阶段，目前市面上尚无针对Nurr1的获批疗法。该化合物以粉末形式储存于-20℃，可溶于DMSO（125 mg/mL）。
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| 分子式 |
C12H10O4
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|---|---|
| 分子量 |
218.21
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| 精确质量 |
218.058
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| CAS号 |
87645-58-7
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| PubChem CID |
13096464
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
2.653
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| tPSA |
59.67
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
16
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| 分子复杂度/Complexity |
245
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
COC1C=CC(C2OC=C(C(O)=O)C=2)=CC=1
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| InChi Key |
KGKSJJKOSONHJU-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C12H10O4/c1-15-10-4-2-8(3-5-10)11-6-9(7-16-11)12(13)14/h2-7H,1H3,(H,13,14)
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| 化学名 |
5-(4-methoxyphenyl)furan-3-carboxylic acid
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 125 mg/mL (572.84 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 4.5827 mL | 22.9137 mL | 45.8274 mL | |
| 5 mM | 0.9165 mL | 4.5827 mL | 9.1655 mL | |
| 10 mM | 0.4583 mL | 2.2914 mL | 4.5827 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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