N,N-Dimethylformamide (DMF; N-Formyldimethylamine)   中文名称: N,N-二甲基甲酰胺

肝毒性作用与 N,N-二甲基甲酰胺（DMF；N-甲酰二甲胺）有关[3]。

吸收、分布和排泄
该溶剂可透过完整皮肤，也可通过肺部吸收。
受试者暴露于 21 ppm 的该蒸气 4 小时后，血液中二甲基甲酰胺的平均浓度达到 2.8 μg/L，并在暴露后 4 小时检测不到；其代谢物甲基甲酰胺在血液中的平均浓度为 1 至 2 mg/L，并在暴露后至少维持 4 小时。暴露于 87 ppm 的该蒸气 4 小时后，分别在 0 小时和 3 小时观察到二甲基甲酰胺和甲基甲酰胺的血液浓度峰值约为 14 μg/L 和 8 μg/L。每日重复暴露于 21 ppm 的二甲基甲酰胺不会导致血液中该化学物质或其代谢物的蓄积。 /二甲基甲酰胺和甲基甲酰胺/
八名健康男性受试者连续五天，每天暴露于浓度为 8.79 ± 0.33 ppm 的二甲基甲酰胺 (DMF) 蒸气中 6 小时。从首次暴露开始到最后一次暴露结束后 24 小时，收集受试者的所有尿液样本，并分析每个样本中的甲基甲酰胺含量。甲基甲酰胺迅速从体内排出，尿液中的浓度在每次暴露结束后数小时内达到峰值。暴露结束后 7 小时的样本的平均浓度为 4.74 mg/mL。
尿液中回收的 N-甲基甲酰胺量仅占吸入二甲基甲酰胺剂量的 2-6%。吸收的 DMF 剂量中有相当一部分以原形随呼气排出。尿液中N-甲基甲酰胺的浓度可能是二甲基甲酰胺工作指数的最佳指标。
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代谢/代谢物
N,N-二甲基甲酰胺（DMF）主要通过微粒体细胞色素P-450代谢为N-羟甲基-N-甲基甲酰胺（HMMF），后者进一步分解为N-甲基甲酰胺（NMF）。然而，其毒性的详细机制尚不清楚。我们使用离体灌注肝模型研究了DMF的代谢和毒性。将DMF以0、10和25 mM的浓度添加到离体灌注大鼠肝脏的循环灌注液中。在加入DMF后0、30、45、60、75和90分钟，从下腔静脉采集样本。采用气相色谱法（GC）分析DMF的代谢产物。在灌注过程中监测DMF引起的耗氧率变化。监测灌注液中的酶活性（天冬氨酸氨基转移酶：AST、丙氨酸氨基转移酶：ALT和乳酸脱氢酶：LDH），以观察DMF是否引起肝毒性。随着灌注的进行，灌注液中DMF浓度降低，而NMF浓度升高至最高1.16 mM。在DMF浓度为10 mM和25 mM时，耗氧率增加。然而，当使用已知的细胞色素P-450抑制剂SKF 525A（300 μM）预处理灌注液后再加入DMF时，耗氧率显著降低，表明细胞色素P-450系统负责DMF向NMF的转化。加入DMF后，AST、ALT和LDH酶的活性呈时间和剂量依赖性显著升高。然而，经SKF 525A预处理后，这些酶的释放受到抑制。
……两组研究人员对志愿者体内DMF的代谢进行了研究。……两组研究均发现，大部分吸收的物质在24小时内被排出，主要的尿代谢物是N-甲基甲酰胺。其浓度与暴露强度相关。
已知二甲基甲酰胺在人体内经连续的N-去甲基化代谢为甲基甲酰胺和甲酰胺，这些代谢物主要经尿液排出。
对暴露于二甲基甲酰胺的大鼠和犬的血液和尿液样本进行气相色谱分析，结果除了二甲基甲酰胺外，还检测到了N-甲基甲酰胺（NMF）和甲酰胺。这些代谢物在大鼠体内的清除速度比在犬体内更快。最近有研究表明，经气相色谱鉴定为NMF的二甲基甲酰胺的主要代谢物并非NMF，而是N-羟甲基-N-甲基甲酰胺（HMMF）。HMMF是二甲基甲酰胺甲基C-羟基化的直接产物，在水溶液中是一种相对稳定的甲醇酰胺。然而，它热稳定性较差，在气相色谱柱上会定量分解为NMF，并可能分解为甲醛。有三项研究证实，被鉴定为NMF的代谢物实际上是HMMF。一项研究发现，服用DMF的小鼠尿液中存在甲醛前体。该代谢物仅在碱性水解后才会释放甲醛。在水溶液中，纯HMMF也仅在碱性水解后分解为甲醛。另一项研究采用高效液相色谱法（HPLC）分离了DMF在大鼠尿液中的代谢物，并对其进行了质谱分析。观察到的碎片模式表明存在HMMF，尽管在对照尿液样本中也检测到了包括分子离子在内的质谱碎片。最近，通过对服用DMF的小鼠尿液样本进行高场质子核磁共振（NMR）分析，获得了明确的证据，证明HMMF而非NMF是DMF的主要代谢物。HMMF以两种旋转异构体的形式存在，这两种旋转异构体中的甲基和甲酰基质子并不等价。在尿液的NMR谱图中，对应于这两种旋转异构体中甲基和甲酰基质子的共振频率均为显著信号。然而，在NMF甲基质子的共振频率处仅观察到微弱的信号。本研究发现，二甲胺和甲胺是DMF在小鼠尿液中的次要代谢产物。
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二甲基甲酰胺可通过摄入、吸入和皮肤接触吸收，并均匀分布于全身。其代谢主要在肝脏通过微粒体酶系统进行，生成N-羟甲基-N-甲基甲酰胺（DMF-OH）作为主要的尿液代谢产物。

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生物半衰期
全身：4小时；[TDR，第551页]

毒性概述
二甲基甲酰胺……是一种在世界各地大量生产的有机溶剂。它在化学工业中用作溶剂、中间体和添加剂。二甲基甲酰胺是一种无色液体，略带难闻的气味，其警示作用较差，人们可能通过吸入其蒸气而暴露于其中。职业暴露途径是皮肤接触二甲基甲酰胺液体和蒸气。……吸入和皮肤吸收的二甲基甲酰胺可能达到中毒剂量。吸收的二甲基甲酰胺分布均匀。二甲基甲酰胺的代谢主要在肝脏进行，并借助微粒体酶系统。在动物和人体内，二甲基甲酰胺生物转化的主要产物是N-羟甲基-N-甲基甲酰胺。该代谢物在气相色谱分析过程中转化为N-甲基甲酰胺，而N-甲基甲酰胺本身（与N-羟甲基甲酰胺和甲酰胺一起）是一种次要代谢物。在代谢研究和生物监测中，尿液浓度以N-羟甲基甲酰胺表示。尿液中代谢物的测定可能是二甲基甲酰胺总暴露量的合适生物指标。在实验动物中，已证实二甲基甲酰胺的代谢在高浓度下达到饱和，在极高浓度下，二甲基甲酰胺会抑制自身的代谢。二甲基甲酰胺与乙醇之间存在代谢相互作用。二甲基甲酰胺对环境的影响尚未得到充分研究。其对水生生物的毒性似乎较低。二甲基甲酰胺对多种物种的急性毒性较低。它对皮肤和眼睛有轻度至中度的刺激性。一项豚鼠研究表明，二甲基甲酰胺没有致敏性。二甲基甲酰胺可以促进其他化学物质经皮肤吸收。实验动物通过各种途径接触二甲基甲酰胺可能导致剂量相关的肝损伤。在一些研究中，已观察到心肌和肾脏毒性迹象。二甲基甲酰胺在体外和体内均未发现活性，在一系列广泛的短期遗传及相关效应试验中也未发现活性。目前尚无关于实验动物长期致癌性的充分研究报告。据报道，人类直接接触二甲基甲酰胺后会出现皮肤刺激和结膜炎。意外接触高浓度二甲基甲酰胺后，48小时内会出现腹痛、恶心、呕吐、头晕和疲劳。肝功能可能受损，并有血压变化、心动过速和心电图异常的报道。长期反复接触后，症状包括头痛、食欲不振和疲劳。可能观察到肝功能障碍的生化指标。即使浓度低于30 mg/m³，接触二甲基甲酰胺也可能导致酒精不耐受。症状可能包括面部突然潮红、胸闷和头晕，有时伴有恶心和呼吸困难。……目前关于二甲基甲酰胺对人类致癌的证据有限。一项研究报告称睾丸肿瘤发病率增加，而另一项研究则显示口腔和咽部肿瘤发病率增加，但睾丸肿瘤发病率未见增加。在两项细节有限的研究中，报告称接触二甲基甲酰胺及其他化学物质的女性流产率增加。
虽然二甲基甲酰胺的作用机制尚未完全阐明，但硫代氨基甲酸酯类农药已被证明能够抑制醛脱氢酶。 (A2459)

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毒性数据
LCLo（大鼠）= 5,000 ppm/6 小时
LD50：2800 mg/kg（口服，大鼠）（T14）
LD50：1400 mg/kg（腹腔注射，大鼠）（T14）
LD50：3800 mg/kg（皮下注射，大鼠）（T14）
LD50：2000 mg/kg（静脉注射，大鼠）（T14）

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相互作用
在丙酮预处理的雄性 CD 1 小鼠中，单次腹腔注射 1000 mg/kg 体重的二甲基甲酰胺，导致肝坏死和血清丙氨酸氨基转移酶活性显著升高。相比之下，未预处理的小鼠接受相同剂量，或预处理或未预处理的雄性Sprague Dawley大鼠单次腹腔注射剂量高达2000 mg/kg体重，均未发现肝毒性迹象。这些差异可能与大鼠和小鼠CYP2EI底物亲和力的显著差异有关。
在一项针对102名工人的研究中，19名工人出现了酒精不耐受症状，包括面部潮红、出汗、头晕和心悸，主要发生在接触DMF后24小时内。在记录的34例病例中，26例发生在工人饮酒后。
在总共13名工人中，7人出现持续3天以上的腹绞痛，3人出现肝功能异常，2人出现面部潮红。 /二甲基甲酰胺（DMF）中毒/
一种含有恩布曲胺、美贝佐尼、丁卡因和二甲基甲酰胺（DMF；T-61 或 Tanax）的兽用安乐死药物，在自杀性中毒后可能导致严重症状甚至死亡。即刻毒性主要由全身麻醉剂和神经肌肉阻滞剂引起，而迟发性肝毒性似乎与溶剂 DMF 有关。N-乙酰半胱氨酸（NAC）的保护作用仍存在争议。两名男性兽医（分别为 50 岁和 44 岁）试图自杀，前者将 T-61 注射到胸前区，后者则口服了 50 mL。两人均接受了 NAC 治疗（前者持续 14 天，后者仅 20 小时）。收集尿液样本，用于连续测定二甲基甲酰胺 (DMF)、N-甲基甲酰胺 (NMF) 和 N-乙酰-S-(N-甲基氨基甲酰基)半胱氨酸 (AMCC)。两名患者均仅出现轻微肝损伤症状。DMF 的代谢产物 NMF 迅速出现在尿液中，而 AMCC 的排泄则需要更长时间。DMF 及其代谢产物的消除动力学略慢于已报道的接触工人的消除动力学。虽然两名患者预后良好，但尚无明确证据表明 NAC 可直接影响 NMF 和 AMCC 的排泄……
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非人类毒性值
小鼠腹腔注射 LD50：1120 毫克/千克 (1.2 毫升/千克)
小鼠口服 LD50：6.8 毫升/千克
瑞士小鼠腹腔注射 LD50：3.07 克/千克，每日一次，持续 21 天
荷瘤 BDF1 小鼠腹腔注射 LD50：1.23 克/千克，每日一次，持续 9 天
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[1]. Capillary electrophoresis in N,N-dimethylformamide. Electrophoresis. 2005;26(17):3279-3291.

[2]. Solvent artifacts likely to be induced by dimethylformamide. Indian J Physiol Pharmacol. 1986;30(3):248-254.

[3]. Investigation of the mechanistic basis of N,N-dimethylformamide toxicity. Metabolism of N,N-dimethylformamide and its deuterated isotopomers by cytochrome P450 2E1. Chem Res Toxicol. 1993;6(2):197-207.

根据加州劳动法和世界卫生组织国际癌症研究机构 (IARC) 的规定，N,N-二甲基甲酰胺可致癌。
N,N-二甲基甲酰胺呈水白色液体，略带鱼腥味。闪点为 136°F（58°C）。密度略小于水。蒸气比空气重。吸入或皮肤吸收有毒。可能刺激眼睛。
N,N-二甲基甲酰胺属于甲酰胺类化合物，其氨基氢被甲基取代。它是一种极性非质子溶剂、肝毒性物质和抗衰老剂。它是一种挥发性有机化合物，属于甲酰胺类化合物。其功能与甲酰胺类似。
二甲基甲酰胺用作工业溶剂，也用于纤维、薄膜和表面涂层的生产。动物和人类的急性（短期）接触二甲基甲酰胺已被观察到会损害肝脏。人类急性接触二甲基甲酰胺的症状包括腹痛、恶心、呕吐、黄疸、酒精不耐受和皮疹。长期职业性吸入二甲基甲酰胺会导致工人肝脏受损和消化系统紊乱。人体研究表明二甲基甲酰胺暴露可能与睾丸癌有关，但进一步的研究未能证实这种关联。美国环保署尚未对二甲基甲酰胺的致癌性进行分类。
已有报道称，烟草（Nicotiana tabacum）和须状囊藻（Cystoseira barbata）中含有N,N-二甲基甲酰胺，并有相关数据。
N,N-二甲基甲酰胺（DMF）是一种透明液体，由于其与水和大多数常见有机溶剂具有良好的互溶性，因此在工业中被广泛用作溶剂、添加剂或中间体。其健康影响包括肝毒性和男性生殖毒性，可能与线粒体DNA (mtDNA) 的改变有关，包括mtDNA常见缺失（delta-mtDNA4977）和mtDNA拷贝数改变；DMF在体内生物转化过程中会产生自由基，包括羟基自由基。2001年全球DMF消费量约为28.5万吨，其中大部分用作工业溶剂。DMF过量暴露可能导致肝毒性、酒精不耐受、可能的人类和动物胚胎毒性和致畸性，以及人类精子活力下降。鉴于其广泛的应用和多种毒性作用，DMF已被美国国家环境健康科学研究所 (NIEHS) 的国家毒理学计划 (NTP) 列为四种优先进行人体现场研究的化合物之一。目前美国和台湾地区工作场所中二甲基甲酰胺（DMF）的允许暴露限值均为 10 ppm。美国政府工业卫生学家协会（ACGIH）建议将尿液中两种主要的 DMF 代谢物——N-甲基甲酰胺（U-NMF）15 mg/L 和 N-乙酰-S-(N-甲基氨基甲酰基)半胱氨酸（U-AMCC）40 mg/L——的浓度作为工作场所 DMF 暴露的生物暴露指标（BEI）（A7735）。
N,N-二甲基甲酰胺是酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中发现或产生的代谢物。
它是一种甲酰胺，其中氨基氢被甲基取代。

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作用机制
N,N-二甲基甲酰胺（DMF）是一种广泛用于合成革、纤维和薄膜等行业的有机溶剂，它会引起肝毒性和致癌作用。尽管已有诸多关于二甲基富马酸（DMF）诱导肝衰竭的实验和临床报道，但其毒性机制仍不明确。本研究旨在探讨DMF与低剂量肝毒性物质联合使用是否会增强肝毒性，以及其作用机制。单独给予大鼠DMF（50-500 mg/kg/天，连续3天）或单次低剂量四氯化碳（CCl₄，0.2 mL/kg）处理，均导致血浆转氨酶和乳酸脱氢酶活性轻微升高。然而，DMF与CCl₄联合用药显著加剧了血液生化指标的变化。组织病理学证实了二者在肝毒性方面的协同作用。此外，DMF+CCl₄可导致PARP裂解和caspase-3激活，但降低Bcl-xL水平，这些均证实了肝细胞凋亡。与此一致的是，DMF+CCl₄联合用药显著增加了脂质过氧化作用。相比之下，DMF 与脂多糖、对乙酰氨基酚或 D-半乳糖胺联合治疗并未增强肝毒性。鉴于内质网 (ER) 功能障碍与细胞死亡之间的联系，我们在 DMF 和/或 CCl₄ 处理后监测了 ER 应激反应。DMF 或 CCl₄ 单独处理仅轻微改变葡萄糖调节蛋白 78 和 94 以及磷酸化 PKR 样 ER 定位 eIF2α 激酶的表达水平，而 DMF 和 CCl₄ 联合处理则协同诱导这些蛋白的表达，并增加葡萄糖调节蛋白 78 和 C/EBP 同源蛋白 mRNA 的水平。这些结果表明，DMF 与 CCl₄ 联合处理可协同增加肝细胞死亡，这可能与严重的 ER 应激诱导有关。

C3H7NO

73.09

73.052

68-12-2

6228

Colorless to light yellow liquid

0.948 g/mL at 20 °C

153 °C(lit.)

-61 °C

136 °F

n20/D 1.430(lit.)

0.34

20.31

0

1

0

5

33.9

0

CN(C)C=O

ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C3H7NO/c1-4(2)3-5/h3H,1-2H3

N,N-dimethylformamide

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 100 mg/mL (1368.18 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。