| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Milategrast targets alpha4 integrin, a cell adhesion receptor on leukocytes that mediates cell adhesion to vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) and fibronectin. Recent research has revealed an indirect mechanism: a close analogue binds to the chaperone protein calreticulin (CRT), which interferes with integrin alpha4 (ITGA4) binding, suppressing leukocyte adhesion and infiltration overall. As a small-molecule integrin antagonist, it blocks the alpha4 integrin-mediated leukocyte adhesion and migration pathway, thereby reducing inflammatory cell trafficking into tissues. This unique mechanism of action for inhibiting integrin activity makes it a promising new treatment for IBD with a potentially different safety profile from antibody-based integrin blockers.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外研究表明，米拉格司特能有效抑制Jurkat细胞与人纤连蛋白的黏附，IC50值小于5 uM。这证实了其作为细胞黏附抑制剂的强效活性。该化合物对白细胞黏附的抑制作用呈浓度依赖性，在高浓度下可完全抑制。米拉格司特在多种体外炎症模型中也显示出抑制细胞浸润的活性。该化合物的小分子尺寸使其能够有效地与靶点相互作用，并且在生理条件下活性稳定。这些体外研究结果对于阐明其作用机制以及指导其在炎症性疾病治疗中的进一步研发至关重要。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，米拉格司特已在包括溃疡性结肠炎模型在内的炎症性肠病动物模型中显示出疗效。口服给药可显著降低疾病活动评分、结肠炎症和组织学损伤。该化合物可减少炎症细胞向结肠黏膜的浸润，并降低促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）的产生。米拉格司特在临床前动物模型中也显示出良好的口服生物利用度，支持每日一次或两次的给药方案。在啮齿动物结肠炎模型中，1至10 mg/kg/天的剂量范围均观察到疗效，且具有明显的剂量-反应关系。
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| 酶活实验 |
米拉格司特（Milategrast）的标准非细胞检测方法包括使用纯化纤连蛋白的细胞黏附实验。将96孔板用5 ug/mL人纤连蛋白PBS溶液包被，4℃过夜。然后用1% BSA PBS溶液封闭孔板，室温孵育1小时。将米拉格司特进行系列稀释（0.1-100 uM），稀释液为检测缓冲液（含0.1% BSA和1 mM CaCl2/MgCl2的PBS）。用荧光染料（例如，Calcein-AM，5 uM，37℃孵育30分钟）标记Jurkat细胞。将标记后的细胞重悬于米拉格司特稀释液中（2×10⁵个细胞/孔），并加入到已包被纤连蛋白的孔中。37℃孵育30分钟后，用PBS洗去未黏附的细胞。在 Ex/Em=485/535 nm 处测量粘附细胞的荧光，并通过拟合抑制曲线计算 IC50。
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| 细胞实验 |
典型的米拉格司特体外细胞实验方案使用Jurkat T淋巴细胞。细胞在添加了10%胎牛血清（FBS）、2 mM L-谷氨酰胺和1%青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基中，于37℃、5% CO2条件下培养。在黏附实验中，细胞经血清饥饿过夜后，用5 uM Calcein-AM在37℃下标记30分钟。洗涤后，将细胞重悬于含有不同浓度米拉格司特（0、0.5、1、2.5、5、10、25、50 uM）的无血清培养基中，并在37℃下预孵育15分钟。然后将标记的细胞转移至纤连蛋白包被的孔板中（2×10⁵个细胞/孔）。孵育45分钟后，轻轻洗去未贴壁细胞，并测量荧光信号。另行使用MTT法评估细胞活力，以确保抗黏附作用并非由细胞毒性引起。
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| 动物实验 |
一项用于评估米拉格司特（Milategrast）的体内动物实验方案采用DSS诱导的雄性C57BL/6小鼠（8-10周龄）结肠炎模型。通过在饮用水中添加3%葡聚糖硫酸钠（DSS）连续7天诱导结肠炎。米拉格司特配制于0.5%甲基纤维素中，从第0天开始，每日口服一次，剂量分别为1、3或10 mg/kg。实验设置了溶剂对照组和阳性对照组（例如，5-氨基水杨酸，100 mg/kg）。每日监测小鼠的体重、粪便性状和粪便出血情况，以计算疾病活动指数（DAI）。第8天处死小鼠，测量结肠长度。收集结肠组织进行组织学评分（苏木精-伊红染色）、髓过氧化物酶（MPO）活性测定以及通过ELISA和qRT-PCR定量炎症细胞因子。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
米拉格司特是一种口服生物利用度高的小分子药物，具有良好的药代动力学特性。在临床前动物模型中，口服给药后，其血浆峰浓度（Cmax）在2-4小时内达到（Tmax），消除半衰期（t½）约为6-8小时。该化合物具有较高的口服生物利用度（约40-60%）和剂量比例暴露量。米拉格司特在血浆中与蛋白质高度结合（>95%），主要分布于淋巴组织和胃肠道，这与其靶器官分布相符。它主要通过CYP3A4代谢，已鉴定出葡萄糖醛酸苷和氧化代谢产物。主要经胆汁排泄，经粪便排出，尿液中回收率低于10%。该化合物在治疗剂量下与其他药物发生相互作用的可能性较低。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在毒理学研究中，米拉格司特在临床前动物模型中展现出良好的安全性。在大鼠和犬中进行的重复给药毒性研究（长达90天）表明，胃肠道和淋巴组织是其主要靶器官，这与其药理作用相符。在标准Ames试验和微核试验中未观察到显著的遗传毒性。大鼠的未观察到不良反应剂量（NOAEL）确定为30 mg/kg/天。米拉格司特在浓度高达治疗暴露量30倍的情况下，未对心血管参数（包括hERG通道抑制）产生显著影响。由于商业原因，该药物的研发已终止，因此未见长期致癌性研究报告，也未在大规模患者人群中进行全面的临床安全性评估。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
米拉格司特是一种小分子药物。米拉格司特单一同位素的分子量为354.3 Da。
Milategrast 是一种首创的口服生物利用度高的小分子整合素拮抗剂，最初由卫材和 EA Pharma 联合开发，用于治疗炎症性肠病。其独特的作用机制在于干扰钙网蛋白 (CRT) 与整合素 α4 的相互作用，从而抑制白细胞黏附和浸润。这种机制不同于基于抗体的整合素阻断剂（例如维多珠单抗、那他珠单抗）。Milategrast 已进入一项针对日本中度活动性溃疡性结肠炎患者的 II 期双盲、平行组、安慰剂对照研究。尽管由于业务优先而非安全性或有效性问题，该药物的研发已终止，但 Milategrast 仍然是研究整合素介导的炎症以及开发针对炎症性肠病及其他潜在自身免疫性疾病的口服整合素靶向疗法的重要研究工具。 |
| 分子式 |
C24H38N2
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|---|---|
| 分子量 |
354.57
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| 精确质量 |
354.303
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| 元素分析 |
C, 81.30; H, 10.80; N, 7.90
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| CAS号 |
859217-52-0
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| PubChem CID |
11302685
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.0±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
441.4±45.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
194.6±16.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.1 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.533
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| LogP |
7.28
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| tPSA |
6.5
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
2
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
26
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| 分子复杂度/Complexity |
455
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
N1(C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C1([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C1([H])[H])C([H])([H])C1([H])C([H])([H])C1([H])[H]
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| InChi Key |
PGWIKFFLIJECAM-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H38N2/c1-23(2)15-20(16-24(3,4)18-23)21-7-5-6-8-22(21)26-13-11-25(12-14-26)17-19-9-10-19/h5-8,19-20H,9-18H2,1-4H3
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| 化学名 |
1-(cyclopropylmethyl)-4-[2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine
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| 别名 |
Milategrast; E6007; E-6007; E 6007; 859217-52-0; Milategrast [INN]; YR5R4CIH88; 1-(cyclopropylmethyl)-4-[2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 5 mg/mL (14.10 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.8203 mL | 14.1016 mL | 28.2032 mL | |
| 5 mM | 0.5641 mL | 2.8203 mL | 5.6406 mL | |
| 10 mM | 0.2820 mL | 1.4102 mL | 2.8203 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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