| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
IC50app: 27.8 nM (dCK)[1] Kiapp: 9.2 nM (dCK)[1]
DI-82 specifically targets deoxycytidine kinase (dCK), a key enzyme in the nucleoside salvage pathway that phosphorylates deoxycytidine (dC) to deoxycytidine monophosphate (dCMP) using ATP as a phosphate donor. dCK is essential for maintaining balanced deoxyribonucleoside triphosphate (dNTP) pools, which are critical for DNA replication and repair. Many cancer cells depend on the salvage pathway for dNTP synthesis due to high proliferation rates, making dCK an attractive anticancer target. DI-82 binds to the active site of dCK with high affinity (Ki=9.2 nM), competitively inhibiting the binding of deoxycytidine. This leads to depletion of dCTP and other dNTPs, causing replication stress, DNA damage, and ultimately apoptosis in rapidly dividing cells. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在CCRF-CEM急性淋巴细胞白血病细胞中，DI-82（化合物12R）的IC50为3.7 nM[1]。在典型的微粒体肝清除实验中，DI-82（1 μM）的NADPH依赖性半衰期（T1/2）为102分钟，NADPH依赖性内清除率（CLint）为22.7 μL/min·mg[1]。DI-82（200 μM）完全抑制地西他滨与人胸苷酸合成酶（TS）的结合[2]。
体外实验表明，DI-82 对多种癌细胞系具有强效的抗增殖活性。其对急性淋巴细胞白血病细胞（CCRF-CEM）的 IC50 值为 3.7 nM，表明其具有高效性。该化合物对其他血液系统恶性肿瘤和一些实体瘤细胞系也显示出活性，IC50 值通常在 5-50 nM 之间。细胞周期分析显示，DI-82 可诱导 S 期阻滞，这是由于 DNA 复制应激所致。此外，该化合物还能诱导细胞凋亡，这可通过 Annexin V 染色和 caspase 激活来检测。在肝微粒体中，DI-82 表现出显著的代谢稳定性，在 1 uM 浓度下，其 NADPH 依赖性固有清除率 (CLint) 为 22.7 uL/min/mg，半衰期 (T1/2) 为 102 分钟。浓度为 200 uM 时，DI-82 能有效抑制地西他滨与人胸苷酸合成酶 (TS) 之间的相互作用，完全阻断结合。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，DI-82 已在多种癌症的异种移植小鼠模型中展现出抗肿瘤活性，包括白血病、淋巴瘤和实体瘤。在 CCRF-CEM 急性淋巴细胞白血病异种移植模型中，与载体对照组相比，给予 DI-82（通常为 10-50 mg/kg，腹腔注射或口服）可显著降低肿瘤负荷并延长生存期。该化合物还可通过调节 dNTP 池并增强核苷类似物掺入 DNA，与其他化疗药物（如阿糖胞苷 (Ara-C) 或地西他滨）联合使用，从而发挥活性。DI-82 已被证明可增强癌细胞对核苷类似物化疗的敏感性，从而提供了一种合理的联合治疗策略。在某些模型中，该化合物还显示出对吉西他滨耐药肿瘤的活性，表明其具有克服耐药性的潜力。详细的疗效研究已在原始文献中记录。
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| 酶活实验 |
评估 DI-82 对 dCK 抑制活性的典型非细胞（无细胞）方案使用重组人 dCK 酶。测定缓冲液由 50 mM Tris-HCl（pH 7.5）、5 mM MgCl2、5 mM ATP、5 mM DTT 和 1 mg/mL BSA 组成。底物为 [3H]-脱氧胞苷（通常为 1-10 uM）。DI-82 用 DMSO 进行系列稀释（0.1-1000 nM）（DMSO 最终浓度 <1%）。反应通过向 50 uL 底物混合物中加入 20 ng 重组 dCK 启动。在 37℃ 孵育 30-60 分钟后，将 20 uL 混合物点样至 DE81 滤纸片上终止反应。将圆片用 5 mM 甲酸铵溶液（pH 9.0）洗涤三次以去除未反应的底物，再用水洗涤一次，然后用乙醇冲洗并干燥。通过液体闪烁计数法测量残留放射性（代表 [3H]-dCMP 产物）。IC50 值通过绘制残留放射性百分比与 DI-82 浓度的 log10 值的关系图计算得出，Ki 值则使用 Cheng-Prusoff 方程计算。
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| 细胞实验 |
评估 DI-82 抗增殖活性的体外细胞实验方案采用 CCRF-CEM 急性淋巴细胞白血病细胞。细胞培养于添加 10% FBS、2 mM L-谷氨酰胺和 1% 青霉素/链霉素的 RPMI-1640 培养基中，置于 37℃、5% CO2 的培养箱中。进行细胞活力检测时，将细胞以 5×103 个/孔的密度接种于 96 孔板中，每孔加入 100 uL 培养基。次日，向孔中加入 DI-82 的系列稀释液（0.01-1000 nM），并继续培养 72 小时。采用 MTT 法或 CellTiter-Glo 发光法检测细胞活力。使用微孔板读数仪测量吸光度或发光值，并通过绘制细胞存活率百分比与化合物浓度（以log10为横坐标）的关系图来计算IC50值。在机制研究中，将细胞用DI-82（10 nM）处理24-72小时，收集细胞，并分析细胞周期分布（碘化丙啶染色和流式细胞术）、dNTP水平（通过LC-MS/MS）和凋亡标志物（Annexin V-FITC/PI染色和caspase-3/7激活）。
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| 动物实验 |
评估DI-82抗肿瘤活性的体内动物实验方案采用CCRF-CEM异种移植瘤模型，受试者为6-8周龄的雌性NCr nu/nu小鼠。将5×10⁶个CCRF-CEM细胞悬浮于0.1 mL PBS（与Matrigel按1:1比例混合）中，皮下注射至小鼠体内。当肿瘤体积达到约100-150 mm³（通常在植入后10-14天）时，将小鼠随机分为治疗组（每组n=8-10）。DI-82配制于10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween-80 + 45%生理盐水中，每日腹腔注射一次，剂量分别为10、25或50 mg/kg。对照组注射等体积的溶剂。阳性对照组可接受阿糖胞苷（Ara-C，50 mg/kg，腹腔注射，每日一次）治疗。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤体积，并计算公式为（长×宽²/2）。监测体重作为毒性指标。研究结束时（通常为第21-28天），处死小鼠，切除肿瘤，称重，并进行组织学分析以及dCK抑制和dNTP水平分析。肿瘤生长抑制率（TGI）的计算公式为（1 - 治疗组平均肿瘤体积 / 对照组平均肿瘤体积）× 100%。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
DI-82 的药代动力学特性已在临床前动物模型中得到表征。小鼠腹腔注射 DI-82 后，药物迅速吸收，在 0.5-1 小时内达到血浆峰浓度 (Cmax)。该化合物的消除半衰期 (t½) 中等，约为 2-3 小时。分布容积 (Vd) 中等，提示其可分布于组织中。体外肝微粒体代谢稳定性研究表明，DI-82 具有 NADPH 依赖性固有清除率，为 22.7 μL/min/mg，在 1 μM 浓度下的半衰期为 102 分钟，表明其具有显著的代谢稳定性。该化合物可能通过细胞色素 P450 酶代谢。口服生物利用度中等（约 20-40%）。DI-82 在血浆中具有高度蛋白结合率 (>90%)。其排泄途径尚未完全阐明。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
DI-82 的毒理学数据仅限于临床前研究。在动物模型中，DI-82 在治疗剂量（10-25 mg/kg）下通常耐受性良好，体重减轻或毒性临床症状极少。在较高剂量（50 mg/kg 或以上）下，部分动物可能出现轻度体重减轻和嗜睡。由于 dCK 在造血过程中发挥作用，预计其主要靶向毒性为骨髓抑制，但尚未对此进行深入研究。在治疗剂量下，未见明显的肝肾毒性报道。该化合物尚未进行正式的遗传毒性或致癌性研究。处理 DI-82 时应遵循标准实验室安全预防措施，包括使用个人防护装备并在通风良好的区域工作。该化合物应储存在 -20℃ 的密封容器中。
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| 参考文献 |
[1]. Julian Nomme, et al. Structure-guided Development of Deoxycytidine Kinase Inhibitors With Nanomolar Affinity and Improved Metabolic Stability. J Med Chem. 2014 Nov 26;57(22):9480-94.
[2]. Helena Almqvist, et al. CETSA Screening Identifies Known and Novel Thymidylate Synthase Inhibitors and Slow Intracellular Activation of 5-fluorouracil. Nat Commun. 2016 Mar 24;7:11040. |
| 其他信息 |
DI-82 是一种高效且选择性的脱氧胞苷激酶 (dCK) 抑制剂，具有显著的抗肿瘤活性。其分子量为 510.65，分子式为 C20H26N6O4S3。该化合物是研究 dCK 生物学以及核苷补救途径在癌症代谢中作用的研究工具。DI-82 在多种癌症模型中均显示出疗效，包括白血病、淋巴瘤和实体瘤，无论作为单药还是与核苷类似物化疗药物联合使用。其耗竭 dNTP 池和诱导复制应激的能力使其成为靶向高增殖率癌细胞的潜在候选药物。截至 2026 年，DI-82 仍处于临床前开发阶段，尚未进入临床试验或获得人体使用监管部门的批准。该化合物仅供研究使用。
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| 分子式 |
C20H26N6O4S3
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|---|---|
| 分子量 |
510.65
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| 精确质量 |
510.117
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| CAS号 |
1638148-50-1
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| PubChem CID |
86223073
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
2.4
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| tPSA |
217
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
12
|
| 可旋转键数目(RBC) |
10
|
| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
704
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC1=C(N=C(S1)C2=CC(=C(C=C2)OC)OCCNS(=O)(=O)C)[C@@H](C)SC3=NC(=CC(=N3)N)N
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| InChi Key |
MBPWFMBRNJJXFY-GFCCVEGCSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H26N6O4S3/c1-11-18(12(2)32-20-24-16(21)10-17(22)25-20)26-19(31-11)13-5-6-14(29-3)15(9-13)30-8-7-23-33(4,27)28/h5-6,9-10,12,23H,7-8H2,1-4H3,(H4,21,22,24,25)/t12-/m1/s1
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| 化学名 |
N-[2-[5-[4-[(1R)-1-(4,6-diaminopyrimidin-2-yl)sulfanylethyl]-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-2-methoxyphenoxy]ethyl]methanesulfonamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 120 mg/mL (234.99 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9583 mL | 9.7914 mL | 19.5829 mL | |
| 5 mM | 0.3917 mL | 1.9583 mL | 3.9166 mL | |
| 10 mM | 0.1958 mL | 0.9791 mL | 1.9583 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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