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Izumerogant (IMU-935)

别名: Izumerogant; IMU-935; IMU935; 2299252-72-3; IMU 935; izumerogant [INN]; 3YCU39T8ZJ; 伊佐洛更特 (IMU935)
目录号: V67799 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Izumerogant (IMU-935) 是一种视黄酸相关孤儿受体-γ (RORγ) 抑制剂。
Izumerogant (IMU-935) CAS号: 2299252-72-3
产品类别: ROR
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
Izumerogant (IMU-935) 是一种视黄酸相关孤儿受体-γ (RORγ) 抑制剂。 Izumerogant 还有效抑制 IL-17A、IL-17F 和 IFN-γ 的活性，IC50 小于 50 nM。
Izumerogant (IMU-935) 是一种口服可用的小分子反向激动剂，靶向维甲酸受体相关孤儿核受体γt (RORγt)。RORγt 是驱动促炎性 Th17 细胞分化及产生 IL-17A、IL-17F 和 IFN-γ 等细胞因子的关键转录因子 。该药物正被开发用于治疗慢性炎症和自身免疫性疾病（如银屑病）以及去势抵抗性前列腺癌 。与其他一些靶向 RORγt 的化合物不同，临床前研究表明，IMU-935 不会干扰正常的胸腺细胞成熟，从而可能避免了部分同类药物项目中观察到的淋巴瘤形成相关的安全风险 。在首次人体 I 期临床试验中，IMU-935 表现出良好的安全性和耐受性，未出现剂量限制性毒性，其药代动力学特征支持每日一次给药（半衰期约 24 小时）。此外，最新研究揭示 IMU-935 还能同时抑制二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH)，这是一种参与嘧啶合成的关键酶。这种双重作用机制在临床前模型中展现出了强效且广谱的抗病毒活性，能够有效抑制包括 SARS-CoV-2 在内的多种人类病毒病原体 。
生物活性&实验参考方法
靶点
Retinoic acid receptor-related orphan nuclear receptor gamma t (RORγt). Izumerogant (IMU-935) is a novel inverse agonist of RORγt. [1]
In a reporter assay, IMU-935 showed an IC₅₀ of approximately 20 nM. The compound also inhibits dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), a key enzyme in de novo pyrimidine synthesis. [1]
体外研究 (In Vitro)
在受刺激的人淋巴细胞中，IMU-935 抑制 IL-17A、IL-17F 和干扰素-γ 细胞因子的释放，IC₅₀ 值在个位数纳摩尔范围（3-5 nM）。 [1]
体外代谢研究表明，IMU-935 主要通过 CYP3A4 代谢（约 90%），少量通过 CYP1A2 代谢（约 10%）。在肝微粒体研究中，在不同物种中观察到 26 种代谢物，其中 10 种在人体中检测到，主要包括 O-脱烷基代谢物、甲基丁醇部分的羟基化代谢物和葡萄糖醛酸结合代谢物。 [1]
IMU-935 在动物和人体中的血浆蛋白结合率均较高，未结合分数 < 2%。 [1]
在体外相互作用研究中，IMU-935 抑制 CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4，IC₅₀ 值范围为 6 μM（CYP2C9）至 19 μM（CYP2B6）。 [1]
体内研究 (In Vivo)
维甲酸受体相关孤儿核受体γt（RORγt）调控着白介素-17及其他与炎症和自身免疫性疾病相关细胞因子的转录。在这项首次人体I期研究中，我们评估了RORγt反向激动剂IMU-935的安全性、耐受性和药代动力学特征。该试验为双盲、安慰剂对照研究，健康受试者被随机分配接受单次递增剂量（25–400 mg）或多次递增剂量（150 mg每日一次或每日两次，持续14天）的IMU-935或匹配的安慰剂。剂量递增决策基于安全性、耐受性和PK评估结果。共有24名受试者接受了安慰剂，70名接受了IMU-935；在接受IMU-935的受试者中，59人接受了单次给药，11人接受了多次给药。治疗期间出现的不良事件在安慰剂组和IMU-935组中分别发生在21名（88%）和58名（83%）受试者中。单次安慰剂给药后，有6名受试者（30%）报告了治疗相关的TEAE，而单次IMU-935给药后，有25名（42%）报告了治疗相关的TEAE。除IMU-935组发生2例中度事件、安慰剂组发生1例中度事件外，所有治疗相关的TEAE均为轻度。未发生与治疗相关的停药或严重不良事件。IMU-935的PK呈剂量比例性，半衰期约为24小时。综上所述，IMU-935安全性良好，无剂量限制性毒性，其PK特征支持每日一次给药。
酶活实验
本文重点介绍的是在健康受试者中进行的首次人体 I 期研究。该研究的第三部分（在中重度斑块状银屑病患者中进行）正在进行中。 [1]
细胞实验
受刺激人淋巴细胞中细胞因子释放（IL-17A、IL-17F、干扰素-γ）的 IC₅₀ 值（3-5 nM）来自备案的临床前数据。 [1]
动物实验
. This was a first-in-human clinical trial. [1]
参考文献

[1]. Tolerability, and Pharmacokinetics of IMU-935, a Novel Inverse Agonist of Retinoic Acid Receptor-Related Orphan Nuclear Receptor γt: Results From a Double-Blind, Placebo-Controlled, First-in-Human Phase 1 Study. Clin Pharmacol Drug Dev. 2023 May;12(5):525-534.

[2]. Isoxazole-pyrazole derivatives and related compounds as IL-17 and IFN-γ inhibitors for treating autoimmune diseases and chronic inflammation: World Intellectual Property Organization, WO2019048541. 2019-03-14.

[3]. WHO Drug Information-World Health Organization (WHO).
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C22H18CLF4N5O2
分子量
495.86
精确质量
495.108
元素分析
C, 53.29; H, 3.66; Cl, 7.15; F, 15.33; N, 14.12; O, 6.45
CAS号
2299252-72-3
PubChem CID
154695807
外观&性状
Off-white to light brown solid powder
LogP
3.8
tPSA
89.9
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
10
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
34
分子复杂度/Complexity
684
定义原子立体中心数目
0
SMILES
CC(C)(CCN1C(=C(C=N1)C2=C(C(=NO2)C3=C(C=CC=C3Cl)F)C4=NC=CC=N4)C(F)(F)F)O
InChi Key
MRJLIFZIFUEXQG-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C22H18ClF4N5O2/c1-21(2,33)7-10-32-19(22(25,26)27)12(11-30-32)18-16(20-28-8-4-9-29-20)17(31-34-18)15-13(23)5-3-6-14(15)24/h3-6,8-9,11,33H,7,10H2,1-2H3
化学名
4-[4-[3-(2-chloro-6-fluorophenyl)-4-pyrimidin-2-yl-1,2-oxazol-5-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-2-methylbutan-2-ol
别名
Izumerogant; IMU-935; IMU935; 2299252-72-3; IMU 935; izumerogant [INN]; 3YCU39T8ZJ;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.0167 mL 10.0835 mL 20.1670 mL
5 mM 0.4033 mL 2.0167 mL 4.0334 mL
10 mM 0.2017 mL 1.0083 mL 2.0167 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT05124795 PHASE1
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