| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Zamaporvint targets Porcupine, a membrane-bound O-acyltransferase that catalyzes the palmitoylation of Wnt ligands. Wnt palmitoylation is essential for Wnt ligand secretion and activation of Wnt signaling pathways. By inhibiting Porcupine, Zamaporvint blocks Wnt ligand palmitoylation, preventing secretion of active Wnt proteins and subsequent activation of Wnt/β-catenin signaling. The Wnt/β-catenin pathway is frequently dysregulated in various cancers, including colorectal, pancreatic, and other solid tumors. By targeting Porcupine, Zamaporvint effectively inhibits Wnt pathway activation at the ligand level, providing a mechanism to block Wnt signaling in tumors where the pathway is driven by ligand overexpression.
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| 体外研究 (In Vitro) |
用Zamaporvint（300 nM，48 h）处理L-wnt3a细胞后，条件培养基激活β-catenin反应性荧光素酶报告基因的能力降低，IC50值为64 pM。这种效应呈浓度依赖性。添加重组Wnt3a后，荧光素酶活性恢复，表明下游Wnt信号通路未受影响[1]。Zamaporvint（100 nM，24 h）对细胞增殖的影响表明c-Myc mRNA表达下调，且这种下调呈浓度依赖性。研究发现，在相同剂量下，Zamaporvint可降低免疫抑制作用[1]。它还能降低S期细胞的比例，并强烈抑制Wnt通路上游成分异常细胞中磷酸化组蛋白H3的表达，表明细胞周期阻滞。在血浆中，扎马泊林（20 μM，18 小时）在不同物种间的清除率介于 2.5% 至 7.5% 之间，而微粒体清除率 (CLint) 则介于 3.9 至 31.6 μL/min·mg 之间，其中小鼠和犬的预期清除率最低。在 MDR1-MDCKII 细胞中，扎马泊林（10 μM，2 小时）表现出一定的外排作用和良好的内在渗透性，但在 Caco-2 细胞中则未观察到此现象 [1]。体外研究表明，扎马泊林是 Wnt 信号通路的强效抑制剂，对 Wnt 配体依赖性癌细胞系具有显著的抗增殖作用。该化合物抑制 Wnt 配体的棕榈酰化和分泌，从而阻断自分泌和旁分泌 Wnt 信号通路。在依赖Wnt配体表达的结直肠癌和胰腺癌细胞系中，Zamaporvint治疗可降低细胞增殖并诱导细胞凋亡。该化合物对Wnt配体依赖性细胞的选择性高于β-catenin非依赖性Wnt信号通路细胞。Zamaporvint的活性呈浓度依赖性，有效浓度在低纳摩尔范围内。该化合物具有多种抗肿瘤机制。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在Wnt抑制配体依赖性SNU-1411、AsPC1和HPAF II模型中，Zamaporvint（1.5 mg/kg或5 mg/kg，每日两次口服；或5 mg/kg，每日一次口服，持续28天）可抑制肿瘤生长和Wnt反应基因（包括cMyc）的表达；在Wnt配体非依赖性HCT116异种移植模型中，肿瘤生长未受影响[1]。在B16F10“冷”肿瘤模型中，Zamaporvint（1.5 mg/kg或5 mg/kg，每日一次）可抑制免疫逃逸并降低整个肿瘤区域内Ki67阳性细胞的数量，且在分化良好的肿瘤区域效果更为显著[1]。 Zamaporvint（每日一次，1.5 或 5 mg/kg）可增加 CD8+/CT26 肿瘤内调节性 T 细胞的比例，减少 B16F10 肿瘤驻留的髓源性抑制细胞，并与抗程序性死亡蛋白-1 (PD-1，HY-P73361) 抗体协同作用[1]。Zamaporvint 在小鼠体内的药代动力学特征[1]
体内研究表明，Zamaporvint 在 Wnt 信号通路驱动的癌症临床前模型中具有显著的抗肿瘤疗效。在结直肠癌和胰腺癌的小鼠异种移植模型中，口服 Zamaporvint 可显著抑制肿瘤生长。该化合物的疗效与肿瘤组织中 Wnt 信号通路活性的降低有关，表现为 Wnt 靶基因（例如 AXIN2、MYC）表达的降低。Zamaporvint 具有良好的药代动力学特性，支持每日一次口服给药。该化合物已在多种临床前模型中进行评估，以评估其对 Wnt 驱动的恶性肿瘤的治疗潜力。 |
| 酶活实验 |
Zamaporvint 的无细胞生化检测通常测量其对 Porcupine 酰基转移酶活性的抑制作用。标准方案包括将重组 Porcupine 酶与 Wnt 底物（例如 Wnt3A）、棕榈酰辅酶 A 和不同浓度的 Zamaporvint（0.1-1000 nM）在合适的缓冲液中孵育。Wnt 蛋白的棕榈酰化可通过放射自显影法（使用 [³H]-棕榈酰辅酶 A）或质谱法检测。或者，也可以使用表达 Porcupine 的细胞膜进行无细胞检测。IC₅₀ 值通过非线性回归分析从剂量反应曲线确定。所有检测均进行三次重复，并设置适当的阳性和阴性对照。
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| 细胞实验 |
Western Blot 分析[1]
细胞类型： L-Wnt5a 测试浓度： 300 nM 孵育时间： 48 小时 实验结果： 以浓度依赖的方式激活 β-catenin 反应性荧光素酶报告基因，IC50 为 64 pmol/L。 细胞凋亡分析[1] 细胞类型： L-Wnt5a 测试浓度： 100 nM 孵育时间： 24 小时 实验结果： 下调 c-Myc mRNA 表达，降低 S 期细胞比例，并显著抑制 Wnt 通路上游组分异常细胞中磷酸化组蛋白 H3 的表达。 Zamaporvint 的细胞实验通常使用 Wnt 配体依赖性癌细胞系来评估其对 Wnt 信号通路的抑制作用。标准方案包括将细胞（例如，结直肠癌细胞或胰腺癌细胞）培养于 96 孔板中，并用浓度范围为 0.1-1000 nM 的 Zamaporvint 处理 24-72 小时。 Wnt信号通路活性通过TCF/LEF报告基因检测（例如TOPFlash/FOPFlash荧光素酶报告基因）进行评估。Wnt靶基因表达通过qPCR检测，例如AXIN2、MYC和LGR5等基因。细胞增殖通过MTT或CellTiter-Glo检测进行评估。细胞凋亡通过caspase-3/7活性或Annexin V染色进行评估。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：在转化药物发现中心，SCID-Beige小鼠接受载体[1]给药。
剂量：1.5 mg/kg或5 mg/kg；5 mg/kg 给药途径：每日两次口服1.5 mg/kg或5 mg/kg，或每日一次口服5 mg/kg RXC004，持续28天。 实验结果：在Wnt配体依赖性SNU-1411、AsPC1和HPAFII模型中观察到肿瘤生长减少，以及包括cMyc在内的Wnt反应基因表达受到抑制。在Wnt配体非依赖性HCT116异种移植模型中未观察到肿瘤生长受到影响。 动物/疾病模型： HPAF-II（5 × 10⁶ 个细胞；无胸腺裸鼠）、AsPC1（3 × 10⁶ 个细胞；无胸腺裸鼠）和 SNU-1411（1 × 10⁷ 个细胞；NOD-SCID 小鼠）采用双侧皮下植入，而 HCT116（3 × 10⁶ 个细胞；无胸腺裸鼠）则采用单侧皮下植入[1]。 剂量： 给药方案为：HCT116 小鼠采用 RXC004 1.5 mg/kg，每日两次，持续 7-13 天，之后每日一次，直至研究结束（最多 29 天）；HCT116 小鼠采用 RXC004 1.5 mg/kg，每日两次，持续 28 天。 给药途径： 口服实验结果： 已证实可抑制肿瘤生长 Zamaporvint 的体内研究通常在 Wnt 信号通路驱动的癌症小鼠异种移植模型中进行。标准方案包括将结直肠癌或胰腺癌细胞皮下植入免疫缺陷小鼠体内。当肿瘤体积达到约 100-200 mm³ 时，将小鼠随机分组，并口服 Zamaporvint 治疗，剂量为 1-30 mg/kg，通常每日一次，持续 2-4 周。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤体积，并监测体重以评估毒性。研究结束时，切除肿瘤组织，通过 qPCR 或免疫组织化学方法分析 Wnt 信号通路生物标志物（AXIN2、MYC）。在肿瘤组织中评估药效学效应。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Zamaporvint 的药代动力学研究表明，该化合物具有良好的药代动力学特性和口服生物利用度。口服给药后，Zamaporvint 吸收良好，全身暴露量高，支持每日一次给药。该化合物的半衰期足以维持靶点抑制作用。Zamaporvint 具有中等的血浆蛋白结合率，并能分布至靶组织。该化合物良好的药代动力学特征已在临床前动物模型中得到证实，从而能够进行疗效研究的剂量选择。已测定了包括 Cmax、Tmax、AUC 和半衰期在内的详细药代动力学参数。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
作为临床前开发的一部分，已开展了Zamaporvint的毒理学研究。该化合物的安全性已在啮齿类和非啮齿类动物中进行了评估。在治疗剂量下，Zamaporvint通常耐受性良好，且具有可接受的安全范围。观察到的毒性与靶向Porcupine蛋白的抑制作用一致，包括对Wnt信号通路在维持体内平衡中起重要作用的组织（例如肠隐窝、骨骼）的影响。已确定了未观察到不良反应剂量（NOAEL）。全面的毒理学评估包括临床观察、临床病理学、大体尸检和组织病理学。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Zamaporvint是一种口服有效的刺猬蛋白（PORCN）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服给药后，Zamaporvint与内质网（ER）中的PORCN结合并抑制其活性，从而阻止Wnt配体的翻译后酰化修饰并抑制其分泌。这防止了Wnt配体的激活，干扰了Wnt介导的信号通路，并抑制了Wnt驱动的肿瘤细胞生长。刺猬蛋白是一种膜结合的O-酰基转移酶（MBOAT），对Wnt配体的棕榈酰化至关重要，并在Wnt配体的分泌和活性中发挥重要作用。Wnt信号通路在各种癌症中异常调节。
Zamaporvint（RXC004）是一种研究化合物，已在临床前研究中评估用于治疗Wnt驱动的癌症。根据现有信息，Zamaporvint已在临床试验中研究用于治疗晚期实体肿瘤。该化合物由Redx Pharma开发。其作用机制——抑制刺猬蛋白以阻止Wnt配体分泌——代表了一种针对Wnt通路的新方法。Zamaporvint的良好药代动力学特征和强效抗肿瘤活性使其成为进一步临床开发的有前景候选者。该化合物也是研究Wnt信号的有价值工具。 |
| 分子式 |
C21H16F3N7O
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|---|---|
| 分子量 |
439.393253326416
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| 精确质量 |
439.136
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| CAS号 |
1900754-56-4
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| PubChem CID |
121273514
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
1.7
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| tPSA |
98.5
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
637
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1N(CC(NC2=NC=C(C3=NC=CN=C3)C=C2)=O)C(C)=C(C2C=CN=C(C(F)(F)F)C=2)N=1
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| InChi Key |
QMLOYDPILBUVBV-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H16F3N7O/c1-13-20(14-4-5-27-17(8-14)21(22,23)24)29-12-31(13)11-19(32)30-18-3-2-15(9-28-18)16-10-25-6-7-26-16/h2-10,12H,11H2,1H3,(H,28,30,32)
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| 化学名 |
2-[5-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]imidazol-1-yl]-N-(5-pyrazin-2-ylpyridin-2-yl)acetamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 125 mg/mL (284.49 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2759 mL | 11.3794 mL | 22.7588 mL | |
| 5 mM | 0.4552 mL | 2.2759 mL | 4.5518 mL | |
| 10 mM | 0.2276 mL | 1.1379 mL | 2.2759 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04907539
Conditions:Colorectal CancerLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04907851
Conditions:Advanced Solid TumoursLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03447470
Conditions:Cancer|Solid TumorInvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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