| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
IC50: 2 nM (human smo), 4 nM (mouse smo)[1]
LEQ506 targets Smoothened (Smo), a seven-transmembrane G protein-coupled receptor that serves as the key transducer of the Hedgehog (Hh) signaling pathway. In the absence of Hh ligand, Smo is inhibited by the Patched receptor. When Hh ligand binds to Patched, Smo is activated, leading to downstream signaling through the Gli family of transcription factors. Smo is a validated therapeutic target in Hh-driven cancers, including basal cell carcinoma and medulloblastoma. LEQ506 binds to Smo with high affinity (IC₅₀ = 2 nM for human Smo), blocking its activation and downstream Hh signaling. The compound is a second-generation Smo inhibitor, developed to overcome resistance to first-generation inhibitors. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
LEQ506 是一种第二代 Smoothened (Smo) 抑制剂，在人体中的 IC50 值为 2 nM，在小鼠中的 IC50 值为 4 nM。人 Hedgehog (Hh) 细胞系中 Gli mRNA 的含量表明，LEQ506 可抑制 Hedgehog (Hh) 信号通路，其 IC50 值比化合物 2[1] 低约 6 倍。LEQ506 可稳定地将 Gli1 mRNA 水平降低约 70-80%，使其成为一种有效的化合物。 LEQ506（浓度为1%）是一种有效药物，对Gli1的抑制率达80%至90%，对Ptch1的抑制率达60%至70%，并且倾向于优先抑制Gli1 mRNA而非Ptch1 mRNA[2]。体外研究表明，LEQ506是Smo的强效抑制剂，对人源和鼠源Smo的IC₅₀值分别为2 nM和4 nM。该化合物在多种细胞实验中均能抑制Hh信号通路，阻断Gli依赖性转录及其下游靶基因的表达。LEQ506对赋予第一代Smo抑制剂（如vismodegib和sonidegib）耐药性的Smo突变体也具有活性。在Hh信号通路驱动的癌细胞系中，LEQ506治疗可降低细胞增殖并诱导细胞凋亡。该化合物的效力和选择性使其成为研究 Hh 信号传导和开发 Hh 驱动癌症疗法的宝贵工具。
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| 体内研究 (In Vivo) |
体内研究表明，LEQ506 在 Hh 信号通路驱动的癌症临床前模型中具有抗肿瘤活性。在髓母细胞瘤和基底细胞癌的小鼠异种移植模型中，口服 LEQ506 可显著抑制肿瘤生长。该化合物的疗效与肿瘤组织中 Hh 信号通路活性的降低相关，这可通过 Gli 靶基因表达的降低来衡量。LEQ506 已在多种临床前模型中进行了评估，以验证其治疗潜力。该化合物良好的药代动力学特性支持每日一次口服给药。目前已在晚期实体瘤、髓母细胞瘤和基底细胞癌患者中开展了临床试验。
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| 酶活实验 |
LEQ506 的无细胞生化检测通常测量其与 Smo 的结合或对 Smo 介导的信号通路的抑制作用。标准方案包括使用 [³H]-环巴胺或其他 Smo 配体进行放射性配体结合实验。将表达 Smo 的细胞膜与不同浓度的 LEQ506 (0.1-100 nM) 和放射性配体孵育，并通过闪烁计数法测量结合的放射性。或者，也可以使用基于 Smo 激活下游组分的无细胞检测方法。IC₅₀ 值通过非线性回归分析从竞争性结合曲线中确定。所有检测均进行三次重复，并设置适当的阳性和阴性对照。
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| 细胞实验 |
LEQ506 的细胞活性检测通常使用 Hh 反应性细胞系（例如 Shh-Light2 细胞或原代成纤维细胞）来评估其对 Hh 信号通路的抑制作用。标准实验方案包括将细胞培养于 96 孔板中，用浓度为 0.1-100 nM 的 LEQ506 处理 24-48 小时，然后用 Shh 配体或 Smo 激动剂进行刺激。Hh 信号通路活性可通过 Gli-荧光素酶报告基因检测或通过 qPCR 检测 Gli 靶基因（例如 Gli1、PTCH1）的表达来评估。细胞增殖可通过 MTT 或 CellTiter-Glo 检测进行评估。该化合物对 Smo 定位和信号传导的影响可通过免疫荧光显微镜进行评估。
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| 动物实验 |
LEQ506 的体内研究通常在 Hh 信号通路驱动的肿瘤小鼠异种移植模型中进行。标准方案包括将髓母细胞瘤或基底细胞癌细胞皮下或原位移植到免疫缺陷小鼠体内。当肿瘤体积达到约 100-200 mm³ 时，将小鼠随机分组，并给予 LEQ506 口服治疗，剂量为 1-30 mg/kg，通常每日一次，持续 2-4 周。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤体积，并监测体重以评估毒性。研究结束时，切除肿瘤组织，通过 qPCR 或免疫组织化学方法分析 Hh 信号通路生物标志物。在肿瘤组织中评估药效学效应。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
LEQ506 的药代动力学研究表明，该化合物具有良好的药代动力学特性，支持口服给药。口服后，LEQ506 吸收良好，全身暴露量高，支持每日一次给药。该化合物的半衰期足以维持对 Smo 的持续抑制作用。LEQ506 可分布至靶组织，从而有效抑制肿瘤中的 Hh 信号通路。该化合物良好的药代动力学特征已在临床前动物模型和临床研究中得到证实。已测定了包括 Cmax、Tmax、AUC 和半衰期在内的详细药代动力学参数。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
LEQ506 的毒理学研究已在临床前和临床开发阶段开展。该化合物的安全性已在啮齿类和非啮齿类动物以及临床试验中进行了评估。在治疗剂量下，LEQ506 通常耐受性良好，且具有可接受的安全范围。观察到的毒性与靶向 Smo 抑制作用一致，包括对 Hh 信号通路在发育和体内平衡中发挥重要作用的组织的影响。常见不良反应可能包括肌肉痉挛、味觉障碍和脱发，与其他 Smo 抑制剂类似。已开展全面的毒理学评估以支持临床开发。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
LEQ506已在临床试验中用于治疗晚期实体肿瘤、复发或难治性髓母细胞瘤以及局部晚期或转移性基底细胞癌。平滑拮抗剂LEQ506是一种小分子平滑（Smo）拮抗剂，具有高口服生物利用度和潜在的抗肿瘤活性。LEQ506选择性地结合到Hedgehog（Hh）配体细胞表面受体Smo，从而抑制Hh信号通路，随后抑制肿瘤细胞生长。Hh信号通路在细胞生长、分化和修复中发挥着关键作用。Hh通路信号激活的失调和在各种癌症中观察到的细胞增殖失控可能与Hh配体细胞表面受体Smo的突变有关。
LEQ506（NVP-LEQ506）是一种研究化合物，已在临床试验中评估用于治疗晚期实体肿瘤、复发或难治性髓母细胞瘤以及局部晚期或转移性基底细胞癌。该化合物由诺华（Novartis）开发。作为第二代Smo抑制剂，LEQ506旨在克服对第一代Smo抑制剂（如vismodegib和sonidegib）的耐药性。临床试验评估了其安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。根据现有信息，LEQ506尚未获得临床使用的监管批准。该化合物仍然是研究Hh信号的有价值工具，并作为Hh驱动癌症的潜在治疗选择。 |
| 分子式 |
C25H32N6O
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|---|---|
| 分子量 |
432.56
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| 精确质量 |
432.264
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| CAS号 |
1204975-42-7
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| PubChem CID |
45100669
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| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
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| LogP |
3.546
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| tPSA |
78.27
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
597
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C[C@@H]1CN(CCN1C2=NC=C(N=C2)C(C)(C)O)C3=NN=C(C(=C3C)C)CC4=CC=CC=C4
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| InChi Key |
POERAARDVFVDLO-QGZVFWFLSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H32N6O/c1-17-16-30(11-12-31(17)23-15-26-22(14-27-23)25(4,5)32)24-19(3)18(2)21(28-29-24)13-20-9-7-6-8-10-20/h6-10,14-15,17,32H,11-13,16H2,1-5H3/t17-/m1/s1
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| 化学名 |
2-[5-[(2R)-4-(6-benzyl-4,5-dimethylpyridazin-3-yl)-2-methylpiperazin-1-yl]pyrazin-2-yl]propan-2-ol
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ≥ 100 mg/mL (231.18 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3118 mL | 11.5591 mL | 23.1182 mL | |
| 5 mM | 0.4624 mL | 2.3118 mL | 4.6236 mL | |
| 10 mM | 0.2312 mL | 1.1559 mL | 2.3118 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01106508
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