Histamine H1-receptor, Noradrenaline uptake (α1-and α2-adrenoceptors and serotonin 5HT1 and 5HT2-receptors)[1]

吸收、分布和排泄
口服25mg多塞平后，经肠道吸收良好，2.18小时（Tmax）达到血浆峰浓度37.6ng/mL。由于药物剂量与血浆浓度之间存在动态关系，稳态浓度因人而异。
多塞平主要经肾脏清除，主要以代谢物的形式排出。多塞平及其代谢物的肾脏排泄占总清除量的50%～60%，胆汁/粪便排泄约占15%～40%。
口服75mg多塞平后，平均表观分布容积（Vd）约为45 L/kg。
多塞平可通过血脑屏障发挥抗抑郁作用，也能通过胎盘屏障，但母乳中药物浓度较低。单次口服75mg多塞平后，口服清除率约为1.36 L/kg/hr。母乳中已检测到多塞平及其代谢物。婴儿每日平均总暴露量约为母亲多塞平剂量的4.4%。多塞平易在胃肠道吸收。本研究评估了9名抑郁症患者单次口服75mg多塞平后的药代动力学。采用气相色谱/质谱法测定了血液和血浆中多塞平及其两种主要代谢物——诺替卡因和多塞平S-氧化物的浓度。多塞平的平均（±标准差）血浆峰浓度为 49 ± 27 μg/L，起效时间为 3 ± 1.2 小时。其他参数的平均值（±标准差）如下：吸收半衰期为 1.1 ± 1.1 小时；分布半衰期为 2.2 ± 0.8 小时；消除半衰期为 25 ± 7 小时；表观分布容积为 70 ± 62 L/kg；口服清除率为 2.1 ± 1.6 L/kg/小时。多塞平 S-氧化物的平均（±标准差）血浆峰浓度为 125 ± 43 μg/L，起效时间为 3.5 ± 1.3 小时，消除半衰期为 22 ± 12 小时。诺替登的平均血浆峰浓度为 6 ± 3 μg/L，起效时间为 4.5 ± 1.1 小时，消除半衰期为 31 ± 12 小时。与先前对7名健康志愿者的研究相比，药代动力学参数未发现显著差异。当合并患者和健康志愿者的数据（n = 16）时，未发现药代动力学参数受年龄影响。然而，男性和女性在多塞平和诺替坦的消除半衰期以及多塞平的表观分布容积方面存在显著差异。多塞平和多塞平S-氧化物的24小时血/血浆浓度能够准确预测连续4周睡前服用150 mg多塞平后达到的稳态浓度。
在一项三组随机交叉剂量比例研究中，27名健康男性分别单次口服50 mg、100 mg和150 mg盐酸多塞平胶囊三次。多塞平（1）的血浆浓度-时间曲线可以用一级吸收的一室模型和二室模型来描述。随着剂量从50 mg增加到150 mg，多塞平的总固有清除率从165.5 L/hr下降到121.1 L/hr，但对末端半衰期（约20小时）没有显著影响。多塞平的三种主要代谢物，即多塞平的S-氧化物衍生物N,N-二甲基[b,e]噻吩-Δ11(6H)γ-丙胺-5-氧化物(2)、去甲基衍生物N-甲基二苯并[b,e]噻吩-Δ11(6H)γ-丙胺(3)和去甲基S-氧化物衍生物N-甲基二苯并[b,e]噻吩-Δ11(6H)γ-丙胺-5-氧化物(4)，其血浆浓度-时间曲线可以用具有表观一级反应动力学的一室模型来描述。S-氧化物2和去甲基S-氧化物4的AUC∞值随剂量呈比例增加。本研究数据无法确定去甲基代谢物3的剂量比例关系。三种代谢物的相应半衰期（与剂量无关）分别约为 24、28 和 40 小时。/盐酸多塞平/
有关多塞平（共 6 种代谢物）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
多塞平主要经肝脏代谢，生成 N-去甲基化衍生物北地烯醇（去甲基多塞平或北地烯醇）和多塞平 S-氧化物。北地烯 S-氧化物是尿液中发现的 12 种基本代谢物之一。多塞平的代谢途径被认为涉及 N-去甲基化、S-氧化和葡萄糖醛酸结合。
多塞平-X-氧化物是主要代谢物。诺替登（去甲基多塞平）是 N-去甲基化的衍生物。两种代谢物均具有抗抑郁活性。
在一项三周期随机交叉剂量比例研究中，27 名健康男性分别单次口服 50 毫克、100 毫克和 150 毫克盐酸多塞平胶囊。采用单室模型（表观一级动力学模型）描述了多塞平的三种主要代谢物——多塞平的S-氧化物衍生物N,N-二甲基[b,e]噻吩-Δ11(6H)γ-丙胺-5-氧化物(2)、去甲基衍生物N-甲基二苯并[b,e]噻吩-Δ11(6H)γ-丙胺(3)和去甲基S-氧化物衍生物N-甲基二苯并[b,e]噻吩-Δ11(6H)γ-丙胺-5-氧化物(4)——的血浆浓度-时间曲线。S-氧化物2和去甲基S-氧化物4的AUC∞值随剂量呈比例增加。本研究数据尚不足以确定去甲基代谢物3的剂量比例关系。三种代谢物的相应半衰期（与剂量无关）分别约为 24、28 和 40 小时。/盐酸多塞平/
在 72 小时内，仅有少量未结合的多塞平（未改变的药物）和诺替丹从尿液中排出。超过 10% 的剂量以结合型多塞平的形式排出，而不到 0.8% 的剂量以结合型诺替丹的形式排出。因此，结合型多塞平被认为是多塞平的重要代谢物。结合型多塞平和诺替丹可被 β-葡萄糖醛酸酶水解，且其水解可被 1,4-糖内酯抑制。结合型多塞平和北地坦分别被发现是季铵连接的葡萄糖醛酸苷和叔胺N-葡萄糖醛酸苷。
...测定了多塞平的两种代谢产物——北地坦和多塞平S-氧化物的血浆和血液浓度。多塞平S-氧化物是主要代谢产物，在5（4-6）小时达到峰值浓度81（34-150）μg/L。相比之下，北地坦在5（4-9）小时仅达到峰值浓度10（3-21）μg/L。多塞平S-氧化物的平均消除半衰期为19（13-35）小时，而诺替登的平均消除半衰期为33（22-60）小时。

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生物半衰期
口服25mg多塞平后，消除半衰期约为20.4小时。
β半衰期（消除）约为20小时。
平均吸收半衰期为1.2小时。分布半衰期为2.6小时。
七名健康志愿者单次口服75mg多塞平。……平均估计值如下：吸收半衰期1.2（0.07-3.0）小时，分布半衰期2.6（1.1-3.8）小时，消除半衰期22（14-40）小时……。还测定了血浆和血液中北地烯醇酮的浓度以及多塞平的两种代谢产物——多塞平S-氧化物的血液浓度。……多塞平S-氧化物的平均消除半衰期为19（13-35）小时，而北地烯醇酮的平均消除半衰期为33（22-60）小时。

药物相互作用
对于严重过量服用环状抗抑郁药的患者，氟马西尼可能诱发癫痫发作或心律失常。/SRP: 氟马西尼/

[1]. Dothiepin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depressive illness. Drugs. 1989 Jul;38(1):123-47.

多塞平是一种二苯并噻嗪类化合物，具有抗抑郁和抗冠状病毒的双重作用。
多塞平（国际非专利名称：多塞平，BAN），曾用名多塞平（USAN），是一种具有抗焦虑作用的三环类抗抑郁药，在多个欧洲和南亚国家以及澳大利亚、南非和新西兰均有使用。由于其治疗指数低且过量服用毒性显著，尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。多塞平通过抑制生物胺的再摄取，增加突触间隙中神经递质的可用水平。仅建议对其他抗抑郁疗法不耐受或无反应的患者使用多塞平。多塞平是[DB00321]的硫代衍生物，其疗效与[DB00321]相似，并且还具有抗胆碱能、抗组胺和中枢镇静作用。其盐酸盐形式是多种药物制剂中的常见活性成分。
一种具有一定镇静作用的三环类抗抑郁药。

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适应症
适用于治疗抑郁症症状，尤其适用于需要抗焦虑作用的情况。

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作用机制
多塞平以等效的方式与去甲肾上腺素转运蛋白 (NAT) 和血清素转运蛋白 (SERT) 结合，并抑制其再摄取活性，从而增加突触间隙中游离去甲肾上腺素和 5-羟色胺 (5-HT) 的水平。研究表明，其主要代谢产物北亚胺比母体药物更能有效地抑制去甲肾上腺素的摄取。多塞平对 α2-肾上腺素能受体具有亲和力，对 α1-肾上腺素能受体的亲和力较低。多塞平通过抑制突触前α2-肾上腺素能受体促进去甲肾上腺素释放，从而进一步增强抗抑郁作用。它还能通过减少受体数量下调中枢β-肾上腺素能受体，并降低去甲肾上腺素诱导的环磷酸腺苷（cAMP）生成。多塞平作为拮抗剂与大脑皮层和海马中的5-HT1A和5-HT2A受体结合。5-HT1A受体是自身受体，可抑制5-羟色胺（5-HT）的释放；5-HT2A受体是Gi/Go偶联受体，激活后可减少多巴胺的释放。拮抗5-HT2A受体也可能改善睡眠模式。此外，多塞平还能与毒蕈碱型乙酰胆碱受体结合，引起口干等抗毒蕈碱副作用。多塞平通过拮抗组胺1型（H1）受体发挥镇静作用。其主要代谢产物诺替啶、多塞平亚砜和诺替啶亚砜也可能与5-羟色胺（5-HT）、α2和H1受体结合，但与母体药物相比亲和力较低。多塞平是一种三环类抗抑郁药，其结构与阿米替林相关。多塞平的抗抑郁活性似乎是通过抑制去甲肾上腺素的摄取来促进去甲肾上腺素能神经传递，也可能通过增强5-羟色胺能神经传递来实现的。多塞平的总体疗效与阿米替林非常相似。

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治疗用途
多塞平是一种三环类抗抑郁药，其结构与阿米替林相关。
实验治疗：本研究比较了多塞平（一种三环类抗抑郁药）与安慰剂在缓解60例经典型或确诊活动性类风湿关节炎患者疼痛方面的疗效，疗程为4周。患者被分为“抑郁”组和“非抑郁”组。在研究开始前一周、研究期间和研究结束后两周内，所有患者均每日三次口服600毫克布洛芬。与安慰剂相比，多塞平在治疗结束时显著减轻了患者的日间疼痛。“抑郁”组患者的汉密尔顿疼痛评分在服用多塞平的患者中显著改善。在“抑郁”和“非抑郁”患者中，卡萨诺-卡斯特罗乔瓦尼自我评估量表评分均显示，与安慰剂相比，多塞平治疗后评分有改善的趋势（但不显著）。这些结果提示，类风湿性关节炎患者可能因情绪改变而出现疼痛症状加重。因此，使用多塞平等三环类抗抑郁药治疗，除了具有抗抑郁作用外，还可能改善疼痛指标。

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药物警告
本文报告了一例与多塞平治疗相关的抗利尿激素分泌异常综合征病例。该患者为一名39岁患有抑郁症、全血细胞减少症和门静脉高压的男性，最初服用剂量为75 mg/天，后增加至150 mg/天。患者出现嗜睡、定向障碍和意识混乱，并伴有持续性低钠血症和精氨酸加压素水平升高。多塞平停用后，患者接受了限制液体摄入的治疗，随后加用地美环素。4天后，血清钠和渗透压恢复正常，精氨酸加压素浓度也恢复正常。
本研究旨在确定抗抑郁药是否是缺血性心脏病的危险因素，并比较不同亚组抗抑郁药和单个抗抑郁药的风险。这是一项病例对照研究。研究对象来自特伦特焦点合作研究网络的9个全科诊所。共纳入933名缺血性心脏病患者（男性和女性），并按年龄、性别和诊所与5516名对照组进行匹配。采用逻辑回归计算缺血性心脏病的调整后比值比。即使在调整了糖尿病、高血压、吸烟、体重指数和选择性血清素再摄取抑制剂的使用等因素后，曾服用过三环类抗抑郁药的患者发生缺血性心脏病的风险比仍显著升高（1.56；95% 置信区间 1.18 至 2.05）。曾服用过多塞平（多塞平）的患者在调整了混杂因素和其他抗抑郁药的使用后，发生缺血性心脏病的风险比也显著升高（1.67，1.17 至 2.36）。……多塞平最大剂量的增加与缺血性心脏病风险比的增加相关。同样，多塞平处方数量的增加也与缺血性心脏病风险比呈显著正相关（调整后风险比：1 张处方 1.52，2-3 张处方 1.39，≥4 张处方 1.96，P<0.002）。有充分证据表明多塞平与后续缺血性心脏病之间存在关联，且存在剂量反应关系。

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药效学
多塞平是一种三环类抗抑郁药，可与多种受体和转运蛋白相互作用。它是一种单胺再摄取抑制剂，对去甲肾上腺素和5-羟色胺的效力大致相同，可增加中枢突触处这些神经递质的可用性。研究表明，多塞平的代谢产物可抑制人血小板对5-羟色胺的摄取。

C19H21NS

295.44

295.139

113-53-1

Dothiepin-d3;136765-31-6;Dothiepin-d6 hydrochloride;1276545-35-7

5282426

Off-white to yellow solid powder

1.1±0.1 g/cm3

430.9±44.0 °C at 760 mmHg

55-57ºC

214.4±28.4 °C

0.0±1.0 mmHg at 25°C

1.661

4.34

28.54

0

2

3

21

363

0

CN(C)CC/C=C\1/C2=CC=CC=C2CSC3=CC=CC=C31

PHTUQLWOUWZIMZ-BOPFTXTBSA-N

InChI=1S/C19H21NS/c1-20(2)13-7-11-17-16-9-4-3-8-15(16)14-21-19-12-6-5-10-18(17)19/h3-6,8-12H,7,13-14H2,1-2H3/b17-11-

(3Z)-3-(6H-benzo[c][1]benzothiepin-11-ylidene)-N,N-dimethylpropan-1-amine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。