| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Huntingtin protein (HTT) mRNA. Tominersen is an antisense oligonucleotide that hybridizes to the HTT mRNA, leading to RNase H‑mediated degradation of the mRNA and thereby reducing the synthesis of huntingtin protein (both the normal and mutant forms). By lowering the levels of toxic mutant HTT, the compound aims to prevent neuronal dysfunction and neurodegeneration in Huntington's disease.
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
通过沃森-克里克碱基配对相互作用，托米纳森与其同源 mRNA 结合，诱导 RNase H1 介导的 mRNA 降解[1]。
体外实验表明，托米纳森（RG6042）能有效且特异性地降低亨廷顿病患者来源细胞系和原代神经元培养物中亨廷顿蛋白（HTT）的mRNA和蛋白水平。在1-10 uM的浓度下，通过qPCR检测，托米纳森可使HTT mRNA水平降低50-70%；通过ELISA或Western blot检测，可使HTT蛋白水平降低50-80%。转录组分析表明，该化合物对其他mRNA的脱靶效应极小。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
托米那生进入中枢神经系统后，可在包括额叶皮层、纹状体、丘脑、中脑、脑干和小脑在内的大部分脑区的神经元中检测到[2]。在小鼠体内亨廷顿蛋白短暂下降后，托米那生能有效抑制亨廷顿蛋白的积累，并在亨廷顿病样疾病中产生持久的表型逆转[2]。
在体内，托米那生（在小鼠或非人灵长类动物中鞘内注射）可穿透中枢神经系统，并持续降低脑和脊髓中的HTT mRNA水平（降低幅度高达50-80%）。在亨廷顿病小鼠模型（例如YAC128、zQ175）中，托米那生治疗（每4周鞘内注射50-100微克）可提高生存率、减轻脑萎缩、延缓运动功能障碍的发生，并减少突变型HTT聚集体的积累。在非人灵长类动物中，单次鞘内注射可使皮质和纹状体中的HTT mRNA水平降低50%，且效果可持续长达4个月。 |
| 酶活实验 |
由于反义寡核苷酸（ASO）需要RNase H和细胞机制，因此标准的无细胞靶点结合分析方法并不适用。体外效力评估是通过检测细胞系（例如HEK293、HeLa或患者来源的成纤维细胞）中HTT mRNA的敲低情况来实现的。将细胞接种于24孔板中，并通过游离摄取（裸露法）或基于脂质体的转染，用托米那生（10-10000 nM）处理3-7天。提取RNA，进行逆转录，并使用TaqMan探针通过qPCR检测HTT mRNA水平。计算IC50值。HTT蛋白水平通过Western blot或Meso Scale Discovery (MSD) ELISA进行检测。
|
| 细胞实验 |
对于细胞实验，将患者来源的成纤维细胞或淋巴母细胞系（携带 CAG 重复序列扩增）接种于 12 孔板中（每孔 50,000-100,000 个细胞）。向培养基中加入托米纳森（1-10 uM），细胞孵育 3-7 天（自由摄取；反义寡核苷酸在培养基中稳定）。提取 RNA，并通过 qPCR 检测 HTT mRNA 水平。使用等位基因特异性引物可以区分突变型 HTT 与总 HTT 的减少。使用 HTT 特异性抗体（例如，MAB2166、针对 polyQ 的 1C2 或可识别野生型和突变型的抗体）通过 Western blot 分析蛋白裂解物。该化合物在有效浓度下无细胞毒性。
|
| 动物实验 |
在动物模型和临床试验中，托米那森采用鞘内注射给药。在小鼠中，将5-10 μL托米那森（1-10 mg/mL）注射到枕大池或腰椎鞘内。在非人灵长类动物中，通过腰椎穿刺进行鞘内注射（2-10 mg）。给药频率为每4-8周一次。组织采集：脑（皮层、纹状体、海马、小脑）和脊髓。分别通过qPCR和ELISA/Western blot定量检测HTT mRNA和蛋白水平。通过NeuN染色、DARPP-32水平（纹状体标志物）和小胶质细胞活化（Iba-1、CD68）评估神经元健康状况。在YAC128亨廷顿病小鼠模型中，于8周龄时给予托米那生（50-100 μg，鞘内注射），之后每4周重复一次，持续24周。分别于8、12、16、20和24周龄时测量转棒试验表现（加速转棒：5分钟内转速4-40 rpm，跌落潜伏期）。试验结束时，通过MRI和组织学（大体形态、纹状体体积）评估脑萎缩情况。监测小鼠存活至80周。采集血浆和脑脊液样本进行药代动力学分析（LC-MS/MS）。
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
作为一种反义寡核苷酸（ASO），托米那生（RG6042，IONIS-HTTRx）是一种第二代2′-MOE（2′-O-甲氧基乙基）嵌合体。它不经CYP酶代谢。鞘内注射后，它通过脑脊液分布于整个中枢神经系统，脑脊液中的峰浓度在4-12小时达到。在人体内，其从脑脊液中的消除半衰期约为2-3周，因此可以每月或每季度给药一次。全身暴露量极低；血浆浓度非常低。该化合物在脑脊液中可稳定数月。临床试验正在评估每4-8周鞘内注射120 mg的剂量。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
托米纳森已在 I/II 期临床试验 (NCT02519036) 和 II 期临床试验 (GENERATION HD2, NCT05686551) 中进行了评估。在 I/II 期临床试验 (PRECISION-HD) 中，托米纳森在 120 mg 剂量下可使脑脊液中突变型 HTT 水平降低高达 40%。然而，在 II 期临床试验中，较高剂量 (120 mg) 与部分患者的不良事件（认知和运动功能恶化）相关，导致高剂量组于 2021 年停止使用。2026 年，GENERATION HD2 试验进行了修订，仅测试每 4 个月一次的 100 mg 剂量，重点关注前驱期和早期显性亨廷顿病。托米纳森尚未获得 FDA 批准。仅供研究使用。
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
托米纳森（Tominersen，RG6042，IONIS-HTTRx，CAS 1709886-74-7）是一种第二代反义寡核苷酸，靶向HTT mRNA并减少突变亨廷顿蛋白的合成。它正在开发用于治疗亨廷顿病，已完成I/II期临床试验，目前正在进行II期临床试验（GENERATION HD2）。该药物尚未获得批准。该化合物仅供在严格控制的方案下进行研究和临床使用。
|
| 分子量 |
7078.00
|
|---|---|
| CAS号 |
1709886-74-7
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
H2O: 50 mg/mL (7.06 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.1413 mL | 0.7064 mL | 1.4128 mL | |
| 5 mM | 0.0283 mL | 0.1413 mL | 0.2826 mL | |
| 10 mM | 0.0141 mL | 0.0706 mL | 0.1413 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Lalistat 2
D-(-)-3-Phosphoglyceric acid disodium (3-Phospho-D-glyceric acid disodium)
STC-15
TSR-033
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
