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Bis(7)-tacrine dihydrochloride

目录号: V70437 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Bis(7)-tacrine di-HCl 是他克林中发现的一种二聚乙酰胆碱酯酶 (AChE) 抑制剂。
Bis(7)-tacrine dihydrochloride CAS号: 224445-12-9
产品类别: ChE
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
双(7)-他克林二盐酸盐是一种存在于他克林中的二聚体乙酰胆碱酯酶 (AChE) 抑制剂。双(7)-他克林二盐酸盐通过阻断 NMDA 受体来抑制谷氨酸诱导的神经元凋亡。双(7)-他克林二盐酸盐是一种强效的 GABAA 受体拮抗剂。具有阿尔茨海默病研究的潜力。
双(7)-他克林二盐酸盐是一种二聚体乙酰胆碱酯酶 (AChE) 抑制剂，由他克林衍生而来，通过一个7碳烷基间隔基连接。它已被研究用于治疗阿尔茨海默病。除了抑制AChE外，它还能阻断NMDA受体，抑制谷氨酸诱导的神经元凋亡，并作为强效的GABAA受体拮抗剂发挥作用。与单体他克林相比，二聚体结构增强了神经保护作用并降低了肝毒性。
生物活性&实验参考方法
靶点
CAS# 224445-12-9. Bis(7)-tacrine dihydrochloride has multiple targets: (1) Acetylcholinesterase (AChE) - it is a dimeric inhibitor derived from tacrine; (2) NMDA receptors (NMDARs) - it blocks NMDA receptors, thereby preventing glutamate‑induced excitotoxicity and neuronal apoptosis; (3) GABAA receptors - it acts as a potent GABAA receptor antagonist. The compound also interacts with the glutamate receptor ionotropic NMDA 2A (NMDAR2A) subunit.
体外研究 (In Vitro)
体外实验表明，双(7)-他克林二盐酸盐以浓度依赖的方式抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)活性，从而提高乙酰胆碱水平并增强胆碱能传递。它能阻断NMDA受体，减少Ca2+内流，并阻止谷氨酸诱导的原代神经元培养物中的神经元凋亡。作为GABAA受体拮抗剂，它能降低GABA能抑制，从而可能提高神经元兴奋性。这些机制的综合作用可能有助于其发挥神经保护和认知增强作用。各靶点的详细IC50值属于专有信息或未公开汇总。
体内研究 (In Vivo)
在体内，双(7)-他克林二盐酸盐已在阿尔茨海默病动物模型中进行了研究。它能改善认知功能（例如，在莫里斯水迷宫和被动回避测试中），并减少β-淀粉样蛋白病理和神经炎症。该化合物比首个获得FDA批准用于治疗阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂他克林更有效，肝毒性更低。其二聚体结构还使其能够在周围组织中与其他药物相互作用，从而增强其疗效。在小鼠中，与五味子醇B (Sch B) 联合给药可进一步降低双(7)-他克林的潜在肝毒性。
酶活实验
可进行标准的无细胞乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制试验：将纯化的电鳗AChE（0.5-2 U/mL）与不同浓度的双(7)-他克林（0.01-1000 nM）在50-100 mM磷酸盐缓冲液（pH 8.0）中于25℃孵育10-30分钟。然后进行Ellman法测定：加入碘化乙酰硫胆碱（0.5-1 mM）和DTNB（0.3-0.5 mM），并在412 nm处测量5-10分钟的吸光度。根据抑制曲线计算IC₅0值。对于NMDA受体结合实验，将大鼠脑皮层膜（200 ug蛋白）与5-10 nM [3H]MK-801、10 uM谷氨酸和10 uM甘氨酸以及不同浓度的双(7)-他克林（0.1-1000 nM）在50 mM Tris-HCl缓冲液（pH 7.4）中于23℃孵育60分钟。非特异性结合用10 uM MK-801测定。结合的放射性配体通过GF/B滤膜过滤分离。特异性结合的抑制用于评估NMDA受体拮抗作用。对于GABAA受体结合实验，将大鼠脑膜与2-5 nM [3H]蝇蕈醇和不同浓度的双(7)-他克林在50 mM Tris-柠檬酸缓冲液（pH 7.1）中于4℃孵育30分钟。非特异性结合用100 uM GABA测定。结合的放射性配体通过过滤分离。
细胞实验
在细胞神经保护实验中，将原代皮层神经元或SH-SY5Y细胞接种于96孔板（40,000个细胞/孔），并在Neurobasal培养基或DMEM/F-12培养基中培养48小时。细胞预先用bis(7)-他克林（0.1-1000 nM）处理24小时，然后用谷氨酸（10-100 uM）处理24小时以诱导兴奋性毒性。通过MTT或LDH释放法检测细胞活力。神经保护率与载体处理的对照组进行比较计算。在细胞凋亡实验中，用Annexin V-FITC/PI对细胞进行染色，并通过流式细胞术进行分析。在Western blot分析中，用探针检测处理后细胞裂解液中裂解的caspase-3、裂解的PARP、Bcl-2和Bax蛋白的表达。对于 GABAA 受体拮抗作用，在培养的海马神经元上进行膜片钳记录；在 GABA (1-10 uM) 存在下施加双(7)-他克林 (0.1-10 uM)，并测量 GABA 诱发电流的抑制情况。
动物实验
体内研究通常使用雄性ICR小鼠（20-30 g）或Sprague-Dawley大鼠（200-300 g）。双(7)-他克林配制于生理盐水或0.5%甲基纤维素溶液中，每日口服（1-20 mg/kg）或腹腔注射（0.5-10 mg/kg），持续7-28天。对于阿尔茨海默病模型，小鼠接受东莨菪碱（1-2 mg/kg，腹腔注射）治疗以诱导记忆缺陷，或接受β-淀粉样蛋白（2-5 μg，脑室内注射）治疗。双(7)-他克林在东莨菪碱给药前30-60分钟给药，或在β-淀粉样蛋白注射前1-3天开始每日给药。认知功能评估采用莫里斯水迷宫（到达平台潜伏期和探针试验表现）和被动回避测试（穿过潜伏期）。实验结束时，对脑匀浆（海马和皮层）进行乙酰胆碱酯酶（AChE）活性（Ellman法）、氧化应激标志物（丙二醛、谷胱甘肽）和炎症细胞因子（肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β）的分析。组织切片用甲酚紫染色以观察神经元形态。肝毒性研究中，测定血浆丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平。可联合使用五味子醇B（Sch B，0.125-0.5 mmol/kg）以降低肝毒性。
药代性质 (ADME/PK)
双(7)-他克林（分子量 565.63，C33H42Cl2N4）是一种二聚体化合物，具有中等亲脂性，可穿过血脑屏障。它可溶于二甲基亚砜 (DMSO)。口服生物利用度估计为中等（啮齿动物为 30-50%）。血浆半衰期约为 1-2 小时。它在肝脏代谢，可能通过 CYP450 酶（CYP1A2、CYP2D6）进行，并经粪便和尿液排泄。四盐酸盐可提高其水溶性。详细的药代动力学参数尚未公开。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
双(7)-他克林的临床前毒性数据有限。其肝毒性低于他克林，但在动物研究中，高剂量给药时观察到肝酶（ALT、AST）升高。与五味子醇B (Sch B) 合用可降低肝毒性。在治疗剂量（1-5 mg/kg）下，未见明显不良反应报道。在较高剂量（>20 mg/kg）下，可能出现轻度镇静和胃肠道不适。目前尚无遗传毒性或致癌性数据。双(7)-他克林二盐酸盐仅供研究使用，不得用于人体。
参考文献

[1]. Actions of bis(7)-tacrine and tacrine on transient potassium current in rat DRG neurons and potassium current mediated by K(V)4.2 expressed in Xenopus oocyte. Brain Res. 2010;1318:23-32.

[2]. Bis(7)-tacrine, a novel dimeric AChE inhibitor, is a potent GABA(A) receptor antagonist. Neuroreport. 1999;10(4):795-800.

[3]. Novel dimeric bis(7)-tacrine proton-dependently inhibits NMDA-activated currents. Biochem Biophys Res Commun. 2007;361(2):505-509.
其他信息
双(7)-他克林二盐酸盐是一种源自他克林的二聚体乙酰胆碱酯酶抑制剂，同时具有NMDA受体拮抗剂和GABAA受体拮抗剂活性。它曾被研究用于治疗阿尔茨海默病，被认为是一种多靶点化合物，能够增强胆碱能传递、降低兴奋性毒性并调节GABA能抑制。该化合物尚未进入临床试验，也未获得FDA批准。其用途仅限于研究。CAS号：224445-12-9。储存：粉末在-20℃下可保存3年；溶剂在-80℃下可保存1年。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C33H42CL2N4
分子量
565.62
精确质量
564.278
CAS号
224445-12-9
PubChem CID
9959612
外观&性状
Typically exists as solid at room temperature
LogP
9.765
tPSA
49.84
氢键供体(HBD)数目
4
氢键受体(HBA)数目
4
可旋转键数目(RBC)
10
重原子数目
39
分子复杂度/Complexity
627
定义原子立体中心数目
0
SMILES
Cl.Cl.C(CCCNC1=C2CCCCC2=NC2=CC=CC=C12)CCCNC1=C2CCCCC2=NC2=CC=CC=C12
InChi Key
RHKXINFBJWDTSK-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C33H40N4.2ClH/c1(2-12-22-34-32-24-14-4-8-18-28(24)36-29-19-9-5-15-25(29)32)3-13-23-35-33-26-16-6-10-20-30(26)37-31-21-11-7-17-27(31)33;;/h4,6,8,10,14,16,18,20H,1-3,5,7,9,11-13,15,17,19,21-23H2,(H,34,36)(H,35,37);2*1H
化学名
N,N'-bis(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)heptane-1,7-diamine;dihydrochloride
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.7680 mL 8.8399 mL 17.6797 mL
5 mM 0.3536 mL 1.7680 mL 3.5359 mL
10 mM 0.1768 mL 0.8840 mL 1.7680 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
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计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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