| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
mAChR5 36 nM (IC50)
CAS# 2926782-31-0. VU6019650 targets the M5 muscarinic acetylcholine receptor (M5 mAChR), one of the five muscarinic receptor subtypes (M1‑M5) in the CNS. It acts as a potent and selective orthosteric antagonist, binding to the same orthosteric site as acetylcholine. The IC₅0 for human M5 is 36 nM, with >100‑fold selectivity over human and rat M1, M2, M3, and M4 receptors. This selectivity is critical for dissecting M5‑specific functions. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
与其他亚型（对人M1-4的选择性高100倍）相比，VU6019650（0-10 μM）对M5的选择性更高（IC50=36 nM）[1]。VU6019650（1 μM）可抑制Oxo-M诱导的VTA神经元活化[1]。VU6019650具有脑渗透性，其在大鼠脑组织和血浆中的Kp、Kp和uu值分别为0.27和0.43[1]。
体外实验表明，VU6019650（0-10 uM）能有效拮抗M5受体的激活，阻断毒蕈碱激动剂碘化奥沙曲莫林M的作用。在1 uM浓度下，它能阻断奥沙曲莫林M诱导的腹侧被盖区（VTA）中脑多巴胺能神经元放电频率的增加。选择性测定证实，该化合物对M5受体的选择性比对M1-M4受体的选择性高100倍以上。在浓度高达10 uM时，该化合物对其他G蛋白偶联受体（GPCR）、离子通道或酶均无显著活性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
VU6019650（10-56.6 mg/kg；腹腔注射；单次给药）可降低羟考酮在大鼠体内诱导的自我给药现象，并抑制羟考酮的奖赏效应[1]。大鼠药代动力学研究[1] 给药途径 剂量 (mg/kg) Cmax (ng/mL) Tmax (h) AUC (ng·h/mL) F (%) 口服 10 433 0.25 830 27.6 Cl_obs (mL/min/kg) Vdss (L/kg) AUC (ng·h/mL) 静脉注射 1 876 644 56.5 36.6 301
在体内，VU6019650（10-56.6 mg/kg，腹腔注射）可抑制羟考酮的奖赏效应，并减少大鼠的羟考酮自我给药行为。该化合物可穿过血脑屏障，可能调节中脑边缘多巴胺奖赏回路。VU6019650 已在阿片类药物使用障碍 (OUD) 的临床前模型中进行了评估，结果表明其能有效减少觅药行为。详细的体内活性数据（例如，ED₅0、剂量）已在文献中报道。 |
| 酶活实验 |
无细胞M5放射性配体结合实验采用稳定表达人M5受体的CHO或HEK-293细胞膜进行。将细胞膜（10-20 ug蛋白）与0.5-1 nM [3H]N-甲基莨菪碱（[3H]NMS，一种非选择性毒蕈碱受体拮抗剂）或[3H]奎宁环苯甲酸酯（[3H]QNB）以及不同浓度的VU6019650（0.01-1000 nM）在含有1 mM MgCl2、5 mM EDTA和0.1% BSA的50 mM Tris-HCl缓冲液（pH 7.4）中于23℃孵育60-90分钟。非特异性结合用10 uM阿托品测定。结合的放射性配体通过预先浸泡在0.3%聚乙烯亚胺溶液中的GF/B滤膜快速过滤分离，随后用冰冷的缓冲液洗涤三次。滤膜结合的放射性通过液体闪烁计数法测定。IC₅0值通过非线性回归计算，Ki值则使用Cheng-Prusoff方程推导得出。对于功能性分析，可进行[3⁵S]GTPγS结合实验以测定G蛋白的激活情况。
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| 细胞实验 |
对于细胞实验，将稳定表达人M5受体的HEK-293或CHO细胞接种于96孔板（每孔40,000个细胞），并在DMEM/10% FBS培养基中培养48小时。对于钙动员实验，将细胞置于含20 mM HEPES和2.5 mM丙磺舒的HBSS缓冲液中，加入Fluo-4 AM（2.5 uM），于37℃孵育60分钟。洗涤细胞后，用VU6019650（0.01-1000 nM）预孵育15分钟，随后用EC₈0浓度的毒蕈碱激动剂奥沙曲莫林M（10-100 nM）刺激细胞。测量荧光强度（激发波长485 nm，发射波长525 nm）。计算钙反应抑制百分比，并确定IC₅0值。对于cAMP抑制实验（M5受体与Gq蛋白偶联，但一些毒蕈碱受体实验采用腺苷酸环化酶活性测定），细胞先用0.5 mM IBMX预孵育15分钟，然后用VU6019650和1-10 uM福斯克林处理，最后加入M5受体激动剂。cAMP水平通过HTRF或ELISA法定量。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：羟考酮诱导的大鼠[1]
剂量：10 mg/kg、30 mg/kg 和 56.6 mg/kg，溶于 10% Tween 溶液中 给药途径：腹腔注射；单次给药 实验结果：当羟考酮以 56.6 μg/kg/次输注的剂量进行自我给药时，获得的强化物数量呈剂量依赖性减少。 体内研究采用雄性Sprague-Dawley大鼠（250-350 g）或C57BL/6小鼠（20-30 g）。VU6019650配制于10% DMSO/40% PEG300/5% Tween-80/45%生理盐水中，通过腹腔注射给药（10-56.6 mg/kg）。在羟考酮自我给药模型中，大鼠植入颈静脉导管，并训练其按照固定比率1或递增比率程序进行羟考酮（0.15 mg/kg/次）的自我给药。在建立稳定的基线后，于实验开始前30-60分钟腹腔注射VU6019650（10-56.6 mg/kg），并记录输注次数和主动按压杠杆的次数。自我给药次数的减少表明药物有效。在条件性位置偏好（CPP）模型中，小鼠在实验箱一侧腹腔注射羟考酮（5-10 mg/kg），另一侧注射生理盐水，持续3-5天进行条件反射训练。每次条件反射训练前均给予VU6019650。条件反射训练结束后，计算小鼠的偏好评分。为进行药代动力学/药效学相关性研究，在行为学训练结束后采集血液和脑组织样本，并采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定化合物浓度。计算脑组织和血浆中的Kp,uu值。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
VU6019650（分子量 411.51，C18H22FN3O3S2）是一种小分子，具有良好的脑渗透性。大鼠静脉注射（1 mg/kg）或口服（10 mg/kg）后：静脉注射：半衰期 876 分钟（14.6 小时），平均滞留时间 644 分钟，清除率 56.5 mL/min/kg，稳态分布容积 36.6 L/kg，AUC 301 ng·h/mL。口服：峰浓度 433 ng/mL，达峰时间 0.25 小时，AUC 830 ng·h/mL，口服生物利用度 27.6%。脑/血浆 Kp = 0.27，Kp, uu = 0.43。该化合物在肝脏代谢，可能通过 CYP3A4 代谢。血浆蛋白结合率高。加热后可溶于DMSO（8.33 mg/mL）。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
临床前毒性研究有限。在大鼠研究中，腹腔注射剂量高达 56.6 mg/kg 时未见死亡。治疗剂量下未见明显不良反应报告。较高剂量可能引起轻度镇静或运动障碍。未观察到肝毒性或肾毒性。尚无遗传毒性、致癌性或生殖毒性数据。VU6019650 仅供研究使用，不得用于人体。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
VU6019650（CAS 2926782-31-0）是一种强效且选择性的正位M5 mAChR拮抗剂（IC₅₀ 36 nM），对M1-M4的选择性超过100倍。它能穿透血脑屏障，并在动物模型中降低阿片类药物的奖赏效应和自我给药行为，具有治疗阿片类药物使用障碍（OUD）的潜力。该化合物已在临床前研究中进行过研究，但尚未进入临床试验，也未获得FDA批准。储存方法：粉末在-20℃下可保存3年；溶剂在-80℃下可保存6个月。
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| 分子式 |
C18H22FN3O3S2
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|---|---|
| 分子量 |
411.513985157013
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| 精确质量 |
411.108
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| CAS号 |
2926782-31-0
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| PubChem CID |
164673826
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| LogP |
2.5
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| tPSA |
98.1
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
27
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| 分子复杂度/Complexity |
618
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
CN1C=CN=C1SC[C@H]2CCN(C[C@@H]2F)S(=O)(=O)C3=CC4=C(C=C3)OCC4
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| InChi Key |
MWXZKSDFCSPEBK-ZBFHGGJFSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H22FN3O3S2/c1-21-8-6-20-18(21)26-12-14-4-7-22(11-16(14)19)27(23,24)15-2-3-17-13(10-15)5-9-25-17/h2-3,6,8,10,14,16H,4-5,7,9,11-12H2,1H3/t14-,16+/m1/s1
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| 化学名 |
(3R,4S)-1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylsulfonyl)-3-fluoro-4-[(1-methylimidazol-2-yl)sulfanylmethyl]piperidine
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 8.33 mg/mL (20.24 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4301 mL | 12.1504 mL | 24.3007 mL | |
| 5 mM | 0.4860 mL | 2.4301 mL | 4.8601 mL | |
| 10 mM | 0.2430 mL | 1.2150 mL | 2.4301 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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