| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Antithrombin (AT) mRNA. Fitusiran is an siRNA that specifically targets antithrombin mRNA. It recruits the RNA-induced silencing complex (RISC), which cleaves the AT mRNA, preventing its translation and leading to a sustained reduction in AT protein levels in the liver.
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| 体外研究 (In Vitro) |
在体外,Fitusiran 是一种靶向抗凝血酶 (AT) 信使 RNA 的小干扰 RNA (siRNA) 分子。它通过与 AT mRNA 结合,触发其降解,从而降低肝细胞中 AT 蛋白的表达。抗凝血酶是凝血酶的主要内源性抑制剂,其减少会使止血平衡向促凝状态转变,增强凝血酶的生成。Fitusiran 对 AT mRNA 的抑制作用的 IC50 值在低纳摩尔范围内。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内,Fitusiran 可增加凝血酶生成,并已被证实能改善小鼠和非人灵长类动物血友病模型中的止血功能。皮下注射给小鼠后,Fitusiran 可剂量依赖性地降低抗凝血酶 (AT) 活性。这导致尾部剪伤模型中凝血酶生成增加,出血减少。在血友病患者中,Fitusiran 可显著增加凝血酶生成并降低年出血率 (ABR)。
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| 酶活实验 |
Fitusiran 是一种通过 RNA 干扰而非直接抑制酶活性发挥作用的小干扰 RNA (siRNA)。通过检测抗凝血酶 (AT) mRNA 水平的降低来确认靶点结合。在无细胞系统中,使用荧光素酶报告基因检测。将含有与荧光素酶基因连接的抗凝血酶 3′ 非翻译区 (UTR) 的质粒共转染到 HEK293T 细胞中。裂解细胞后,检测荧光素酶信号。发光强度的降低表明 mRNA 敲低成功。
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| 细胞实验 |
在细胞实验中,使用浓度为 0.1-100 nM 的 Fitusiran 处理原代人肝细胞 (PHH) 或肝癌细胞系(例如 HepG2、Huh-7)。在 24-72 小时后收集细胞。通过 RT-qPCR 检测抗凝血酶 mRNA 水平,并通过 ELISA 检测细胞培养上清液中的抗凝血酶蛋白水平。两者水平均降低表明靶点结合成功。在功能性实验中,通过凝血酶生成实验 (TGA) 检测条件培养基的凝血酶生成能力,以确认 AT 敲低的功能性后果。
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| 动物实验 |
在A型和B型血友病小鼠模型(例如,FVIII-/-或FIX-/-小鼠)中进行体内研究。Fitusiran以1-10 mg/kg的剂量皮下注射。在不同时间点(最长28天)采集血样,以测定抗凝血酶活性(通过显色法)和凝血酶生成(通过凝血酶生成测定法)。采用尾部剪取出血模型评估疗效。测量止血时间(出血停止)或出血量减少情况。通过原位杂交分析肝脏组织切片中的抗凝血酶mRNA。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
Fitusiran 是一种皮下注射药物。它与肝细胞上的去唾液酸糖蛋白受体 (ASGPR) 配体结合,从而能够高效地递送至肝脏。其作用持续时间长(在人体内半衰期为 10-12 周),支持每月一次或每季度一次的给药方案。它不经 CYP 酶代谢。siRNA 主要通过核酸酶降解清除。其药代动力学特征是能够从皮下注射部位迅速吸收进入血液循环。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床试验中,Fitusiran 展现出良好的安全性。最常见的不良反应是注射部位反应(红斑、疼痛)。部分患者出现肝转氨酶(ALT/AST)升高,这是 GalNAc-siRNA 偶联物的已知类别效应。剂量限制性毒性为血栓事件(例如,静脉窦血栓形成),常见于未同时接受因子替代治疗的高剂量患者。目前正在研究安全性更高的低剂量方案。Fitusiran 尚未获准用于临床。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Fitusiran 正在临床试验 NCT02554773 中进行研究(一项针对中重度 A 型或 B 型血友病患者的研究药物 ALN-AT3SC 的开放标签扩展研究)。Fitusiran 是一种靶向人糖蛋白抗凝血酶 (AT) 的小干扰 RNA (siRNA),具有潜在的凝血活性。皮下注射 Fitusiran 后,siRNA 与 AT mRNA 结合,可能抑制 AT 蛋白的翻译。通过抑制 AT 表达,凝血因子凝血酶的水平升高并被激活,从而促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白,最终导致血栓形成。这可以减少血友病患者的出血,并重新平衡止血功能。
Fitusiran 是一种由 Alnylam Pharmaceuticals 和赛诺菲(原 Genzyme)联合开发的新型首创 RNAi 疗法。它通过抑制天然抗凝血剂(抗凝血酶)来重新平衡止血功能,而非补充缺失的凝血因子,从而为血友病治疗带来范式转变。该疗法适用于 A 型和 B 型血友病,以及存在抑制剂的患者。目前尚未获得 FDA 批准。 |
| 分子式 |
C78H139N11O30
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| 分子量 |
1710.99398446083
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| 精确质量 |
1709.968
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| CAS号 |
1499251-18-1
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| PubChem CID |
119058042
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
-5.9
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| tPSA |
597
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| 氢键供体(HBD)数目 |
20
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| 氢键受体(HBA)数目 |
30
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| 可旋转键数目(RBC) |
63
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| 重原子数目 |
119
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| 分子复杂度/Complexity |
2730
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| 定义原子立体中心数目 |
17
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| SMILES |
O1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@H]([C@H]1CO)O)O)NC(C)=O)OCCCCC(NCCCNC(CCOCC(COCCC(NCCCNC(CCCCO[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]([C@@H](CO)O1)O)O)NC(C)=O)=O)=O)(COCCC(NCCCNC(CCCCO[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]([C@@H](CO)O1)O)O)NC(C)=O)=O)=O)NC(CCCCCCCCCCC(N1C[C@@H](C[C@H]1C)O)=O)=O)=O)=O
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| InChi Key |
RUPXJRIDSUCQAN-PQNNUJSWSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C78H139N11O30/c1-50-42-54(96)43-89(50)65(104)26-12-10-8-6-5-7-9-11-25-64(103)88-78(47-111-39-27-61(100)82-33-19-30-79-58(97)22-13-16-36-114-75-66(85-51(2)93)72(108)69(105)55(44-90)117-75,48-112-40-28-62(101)83-34-20-31-80-59(98)23-14-17-37-115-76-67(86-52(3)94)73(109)70(106)56(45-91)118-76)49-113-41-29-63(102)84-35-21-32-81-60(99)24-15-18-38-116-77-68(87-53(4)95)74(110)71(107)57(46-92)119-77/h50,54-57,66-77,90-92,96,105-110H,5-49H2,1-4H3,(H,79,97)(H,80,98)(H,81,99)(H,82,100)(H,83,101)(H,84,102)(H,85,93)(H,86,94)(H,87,95)(H,88,103)/t50-,54-,55-,56-,57-,66-,67-,68-,69+,70+,71+,72-,73-,74-,75-,76-,77-/m1/s1
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| 化学名 |
N-[1,3-bis[3-[3-[5-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxypentanoylamino]propylamino]-3-oxopropoxy]-2-[[3-[3-[5-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxypentanoylamino]propylamino]-3-oxopropoxy]methyl]propan-2-yl]-12-[(2R,4R)-4-hydroxy-2-methylpyrrolidin-1-yl]-12-oxododecanamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意: 请将本产品存放在密封且受保护的环境中,避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O: 50 mg/mL
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 :Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案: 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.5845 mL | 2.9223 mL | 5.8446 mL | |
| 5 mM | 0.1169 mL | 0.5845 mL | 1.1689 mL | |
| 10 mM | 0.0584 mL | 0.2922 mL | 0.5845 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。