| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
5-HT3 Receptor
Calcineurin (orally active inhibitor). (R)-Azasetron besylate also interacts with the 5-HT3 receptor, though its otoprotective effects are primarily attributed to calcineurin inhibition. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在所有评估的细胞类型中，添加浓度高达 10 μM 的 (R)-阿扎司琼苯磺酸盐 (SENS-401) 均未影响顺铂的细胞毒性。体外数据支持 SENS-401 的耳保护作用和耐受性，且不影响其化疗潜力[2]。
体外实验表明，(R)-阿扎司琼苯磺酸盐（浓度高达 10 uM）对所评估的细胞类型中的顺铂细胞毒性没有影响，这支持了其在不损害化疗疗效的前提下具有耳保护作用的潜力。MTS 细胞毒性试验证实了其在一定浓度范围（0.12-10 uM）内具有良好的耐受性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
所有剂量的(R)-阿扎司琼苯磺酸盐 (SENS-401)均能改善听觉脑干反应(ABR)阈值偏移和恢复，治疗28天后ABR阈值恢复达到统计学显著性(p < 0.05)。每日两次13.2 mg/kg SENS-401治疗显著改善了畸变产物耳声发射(DPOAE)振幅损失和恢复，14天后达到统计学显著性(p < 0.05)。延迟至96小时开始使用SENS-401，ABR阈值偏移/恢复和DPOAE振幅损失均出现显著改善(p < 0.05)；延迟至72小时，DPOAE振幅恢复也出现显著改善(p < 0.05)。与安慰剂组相比，SENS-401治疗组在创伤后24至96小时的延迟时间内存活的外毛细胞（OHC）数量显著增加，基底耳蜗回的细胞数量最多可增加5.3倍。结论：体内数据支持每日两次口服SENS-401的耳保护潜力。听力损失恢复的改善使SENS-401成为声创伤性听力损失的一种有前景的临床候选药物，即使在未立即开始治疗的情况下也是如此。[1]体内实验表明，所有剂量的SENS-401均显著改善了听觉脑干反应阈值偏移（最高达30 dB）和畸变产物耳声发射振幅损失（最高达19 dB），优于安慰剂组。接受安慰剂和接受26.4 mg/kg SENS-401治疗的大鼠的体重和存活率无显著差异。与安慰剂相比，SENS-401 治疗后存活的外毛细胞明显增多（p < 0.001），耳蜗基底回的存活外毛细胞最多可增加 11 倍[2]。
在体内，(R)-阿扎司琼苯磺酸盐（13.2 mg/kg，每日两次，口服）可显著改善听觉脑干反应 (ABR) 阈值偏移（高达 30 dB）和畸变产物耳声发射 (DPOAE) 幅度损失（高达 19 dB）。它可使耳蜗中存活的外毛细胞数量增加高达 11 倍。 |
| 酶活实验 |
用于检测钙调磷酸酶抑制的无细胞结合试验可采用纯化的钙调磷酸酶和磷酸肽底物。去磷酸化作用可通过基于孔雀绿的磷酸盐检测法进行测定。对于5-HT3受体结合，可采用放射性标记配体在膜制备物中进行竞争性结合试验。
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| 细胞实验 |
MTS 细胞毒性试验[2]
将细胞以最佳接种密度接种于 96 孔 Nunc 板中，并孵育 24 小时。用一系列浓度（0.12、0.37、1.1、3.3、10 μM）的顺铂处理 96 小时后，评估顺铂的细胞毒性，单独处理（DMSO 对照）或与不同浓度的(R)-阿扎司琼苯磺酸盐 (SENS-401)（在 DMSO 中浓度为 0.12、0.37、1.1、3.3 和 10 μM）联合处理。暴露后，加入MTS（3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑；20 mL，浓度为2 mg/mL）和电子偶联试剂吩嗪甲酯硫酸盐（1 mL，浓度为0.92 mg/mL），溶于Dulbecco氏PBS缓冲液中。使用VICTOR3 1420多标记计数器在490 nm处测量吸光度。重复两次独立实验，每次实验均设置三个平行样本。使用XLFit5软件计算IC50值（抑制细胞增殖50%所需的药物浓度）。 基于细胞的MTS细胞毒性试验：将细胞接种于96孔板中，分别用顺铂（0.12-10 uM）单独处理，或与(R)-阿扎司琼苯磺酸盐（0.12-10 uM）联合处理96小时。处理后，加入MTS试剂并测量吸光度。在所有评估的细胞类型中，顺铂的细胞毒性均不受SENS-401联合处理的影响。 |
| 动物实验 |
本研究采用雄性大鼠严重声创伤诱导听力损失（120 dB SPL，2 小时）模型，评估了 SENS-401（6.6 mg/kg BID、13.2 mg/kg BID、26.4 mg/kg QD）和治疗时间窗（创伤后 24、72 和 96 小时开始，13.2 mg/kg BID）与安慰剂相比，在 28 天内的剂量反应关系。研究采用听觉脑干反应 (ABR) 和畸变产物耳声发射 (DPOAE) 测量，随后进行耳蜗外毛细胞 (OHC) 计数，并使用肌球蛋白-VIIa 免疫标记。[1]
在听力测试实验中，将 5 周龄、体重约 150 克的雌性 Wistar 大鼠在实验前 2 周饲养于温度控制的环境中，光照/黑暗周期为 12 小时，并可自由获取水和食物。实验动物被随机分为8至13只一组。所有大鼠均于第1天在异氟烷麻醉下接受顺铂（8 mg/kg，溶于生理盐水）静脉注射，注射时间为30分钟。(R)-阿扎司琼苯磺酸盐 (SENS-401)（6.6、13.2、26.4 mg/kg/d，0.9%氯化钠溶液）或安慰剂（0.9%氯化钠溶液）通过浸有蔗糖溶液的灌胃针（14）灌胃，连续14天，灌胃针在顺铂给药前15分钟开始灌胃。从第1天到第14天，每天给药前均对动物进行称重。进行了两组连续的ABR和DPOAE实验，第一组比较安慰剂与26.4 mg/kg/d SENS-401，第二组比较安慰剂与6.6和13.2 mg/kg/d SENS-401。在基线（暴露前）治疗开始前2天以及SENS-401/安慰剂治疗14天后进行评估。在整个听力测试实验过程中，动物均在隔音室内使用80 mg/kg氯胺酮、8 mg/kg赛拉嗪和1 mg/kg醋丙嗪进行深度麻醉。第14天听力测试后，每个治疗组处死4至5只动物进行免疫标记。[2] 对于药代动力学实验，使用7周龄、体重约325 g的雄性Wistar大鼠，饲养方法如上所述。它们被随机分为 24 只动物一组（每个时间点处死 4 只大鼠），每只动物通过灌胃针接受单剂量口服 SENS-401（6.6、13.2、26.4 mg/kg/d，0.9% NaCl）。[2] 患有顺铂或噪声性听力损失的大鼠接受口服(R)-阿扎司琼苯磺酸盐（6.6-26.4 mg/kg，每日两次或三次）。在治疗前后（最长28天）测量听觉脑干反应（ABR）阈值和畸变产物耳声发射（DPOAE）振幅。进行耳蜗组织学检查以评估外毛细胞存活情况。治疗开始时间延迟至96小时仍显示出显著的耳保护作用。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
(R)-阿扎司琼苯磺酸盐具有口服生物利用度。口服后，它分布至耳蜗组织，发挥钙调磷酸酶抑制活性。详细的药代动力学参数（半衰期、Cmax、AUC）可在临床前报告中找到，但因物种和给药方案而异。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒理学数据：安慰剂组和26.4 mg/kg SENS-401组大鼠的体重和存活率无显著差异，表明其耐受性良好。临床前研究中，治疗剂量下未观察到明显的全身毒性。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
阿扎司琼苯磺酸盐是阿扎司琼R-对映异构体的苄基磺酸盐形式。阿扎司琼是一种苯甲酰胺衍生物，是一种选择性5-HT3受体和钙调磷酸酶拮抗剂，具有潜在的止吐、止吐和耳保护作用。给药后，阿扎司琼选择性地结合并抑制位于迷走神经末梢和延髓后部化学感受器触发区（CTZ）的5-HT3受体（5-HT3R），从而可能抑制恶心和呕吐。R-阿扎司琼还可以靶向并抑制钙调磷酸酶的激活，从而预防内耳损伤、神经退行性变、细胞凋亡和感觉性毛发脱落。这可能有助于预防听力损失。钙调磷酸酶的激活在内耳的结构退化、肿胀、突触解耦和细胞凋亡诱导中起着至关重要的作用，导致毛细胞丢失和听力丧失。
(R)-阿扎司琼苯磺酸盐 (SENS-401) 是一种正在研发用于治疗听力损失的耳保护性钙调磷酸酶抑制剂。其化学结构为 C23H26ClN3O6S，分子量为 507.99。该药尚未获准用于临床，目前正在研究其对顺铂诱导和声创伤诱导的听力损失的疗效。 |
| 分子式 |
C23H26CLN3O6S
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|---|---|
| 分子量 |
507.987043857574
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| 精确质量 |
507.123
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| 元素分析 |
C, 54.38; H, 5.16; Cl, 6.98; N, 8.27; O, 18.90; S, 6.31
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| CAS号 |
2025360-91-0
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| 相关CAS号 |
123040-69-7; 2025360-91-0 (besylate); 123040-16-4 (HCl)
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| PubChem CID |
131801108
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
125Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
34
|
| 分子复杂度/Complexity |
707
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
CN1C(=O)COC2=C(C=C(C=C21)Cl)C(=O)N[C@H]3CN4CCC3CC4.C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O
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| InChi Key |
GFVBDLIBPSGFDL-ZOWNYOTGSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H20ClN3O3.C6H6O3S/c1-20-14-7-11(18)6-12(16(14)24-9-15(20)22)17(23)19-13-8-21-4-2-10(13)3-5-21;7-10(8,9)6-4-2-1-3-5-6/h6-7,10,13H,2-5,8-9H2,1H3,(H,19,23);1-5H,(H,7,8,9)/t13-;/m0./s1
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| 化学名 |
N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-6-chloro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-8-carboxamide;benzenesulfonic acid
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| 别名 |
(R)-Azasetron besylate; R-Azasetron besylate; 2025360-91-0; UXP39EQ477; (R)-Azasetron (besylate); ARAZASETRON BESYLATE; UNII-UXP39EQ477; ARAZASETRON;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9685 mL | 9.8427 mL | 19.6854 mL | |
| 5 mM | 0.3937 mL | 1.9685 mL | 3.9371 mL | |
| 10 mM | 0.1969 mL | 0.9843 mL | 1.9685 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05628233
Conditions:Hearing Loss OtotoxicLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05258773
Conditions:Hearing LossLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03603314
Conditions:Severe Sudden Sensorineural Hearing Loss
Title:A Study of SENS 401 in Healthy Subjects
Status:Completed
updateDate:2019-04-08
Ctid:NCT03071003
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03071003
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