| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
MPO[1]
Myeloperoxidase (MPO) (IC50: 1.5 nM), Thyroid peroxidase (TPO) (IC50: 0.69 uM) |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外生化分析表明，Mitiperstat 能有效抑制人髓过氧化物酶 (MPO)，IC50 值为 1.5 nM。该化合物对 MPO 的选择性比对甲状腺过氧化物酶 (TPO) 的选择性高 450 倍以上 (IC50 = 0.69 uM)。此外，它对 CYP3A4 也表现出较弱的抑制活性，IC50 值为 6 uM，表明通过该途径发生具有临床意义的药物相互作用的风险较低。Mitiperstat 是一种不可逆抑制剂，它通过共价修饰活性位点的血红素部分或必需的半胱氨酸残基发挥作用。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在临床前疾病模型中，Mitiperstat 可抑制细胞外髓过氧化物酶活性，减轻炎症，并改善微血管功能。该化合物已在针对射血分数保留或轻度降低的心力衰竭和非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的 II 期临床试验中进行研究。在动物模型中，已证实 MPO 活性呈剂量依赖性抑制（例如，在酵母聚糖诱导的 BALB/c 小鼠中性粒细胞性腹膜炎模型中）。它显示出降低氧化应激和保护心脏功能的潜力。
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| 酶活实验 |
本研究使用重组人髓过氧化物酶 (MPO) 或从人中性粒细胞中分离的 MPO。酶活性测定采用显色或荧光底物来测量 MPO 的过氧化物酶活性。典型的测定方法使用 Amplex Red（10-乙酰基-3,7-二羟基吩恶嗪）作为底物，并加入过氧化氢 (H2O2)。反应在室温或 37℃ 下于磷酸盐缓冲液 (PBS，pH 7.4) 中孵育 10-30 分钟。产物（试卤灵）的活性通过荧光（激发波长 530-560 nm，发射波长 585-590 nm）或吸光度（570 nm）进行测定。此外，也可使用 TMB（四甲基联苯胺）或 ABTS（2,2'-联氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)）法进行测定。在加入底物前，将Mitiperstat与酶预孵育5-10分钟，以确保其发生不可逆结合。IC50值根据剂量反应曲线计算（1.5 nM）。对甲状腺过氧化物酶（TPO）和其他过氧化物酶的选择性评估方法类似。对于CYP3A4抑制，采用荧光底物（例如，二苄基荧光素）或LC-MS/MS探针底物（咪达唑仑）进行标准CYP抑制试验。
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| 细胞实验 |
在细胞髓过氧化物酶（MPO）抑制研究中，使用人中性粒细胞或分化为中性粒细胞样细胞的HL-60细胞。将细胞培养于含10%胎牛血清（FBS）的RPMI-1640培养基中，并用1.25%二甲基亚砜（DMSO）诱导分化5-7天。用Mitiperstat（0.1-1000 nM）处理细胞1-4小时，然后用佛波醇酯（PMA，100 nM）或调理素化的酵母聚糖刺激，以激活MPO的释放和活性。使用上述Amplex Red/H2O2法测定上清液中的MPO活性。通过台盼蓝排除法或MTT法评估细胞活力。髓过氧化物酶蛋白水平可通过ELISA法定量。细胞内活性氧（ROS）的产生可使用DCFH-DA荧光探针进行测定。也可以通过荧光显微镜评估MPO抑制对中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成的影响。
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| 动物实验 |
体内疗效研究通常在BALB/c小鼠或其他啮齿动物模型中进行。对于中性粒细胞性腹膜炎模型：小鼠经口或腹腔注射米替帕司他（0.1-10 mg/kg）。1-2小时后，腹腔注射酵母聚糖（0.5-1 mg）或硫代乙醇酸盐（2-4%）以诱导中性粒细胞募集。4-6小时后，收集腹腔灌洗液。使用Amplex Red法测定灌洗液中的髓过氧化物酶（MPO）活性。在心血管模型中：小鼠或大鼠经口给予米替帕司他（1-10 mg/kg/天），持续2-8周。终点指标包括心脏功能超声心动图评估（射血分数、短轴缩短率）、血浆生物标志物（NT-proBNP、肌钙蛋白）、炎症标志物（IL-6、TNF-α、MPO）和氧化应激标志物（8-异前列烷、蛋白质羰基化）。对心脏组织进行组织学分析（苏木精-伊红染色、Masson三色染色以评估纤维化）。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）模型中：高脂饮食喂养的小鼠接受米替普司他（1-10 mg/kg/天，口服）治疗8-12周；终点指标包括肝脏组织学（脂肪变性、炎症、纤维化）、血浆ALT/AST比值和肝脏甘油三酯含量。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
据文献报道，米替帕司他（Mitiperstat）在大鼠体内具有中等清除率和较高的口服生物利用度。在I期临床试验中，已对人体内的详细药代动力学参数进行了研究：口服给药后，米替帕司他被吸收，达峰时间（Tmax）约为1-2小时。其末端半衰期适合每日一次给药。在治疗剂量范围内，AUC和Cmax与剂量呈正比。血浆蛋白结合率为中等至高。代谢主要通过CYP3A4介导的氧化途径，米替帕司他对CYP3A4的抑制作用较弱（IC50为6 μM），提示药物相互作用风险较低。该化合物主要以代谢物的形式经粪便和尿液排出。完整的药代动力学数据可在临床试验报告和监管文件中查阅。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在多种动物（大鼠、犬）中进行的临床前毒性研究已证实米替帕司他具有可接受的安全范围。在临床试验中，米替帕司他总体耐受性良好。常见的不良反应包括轻度胃肠道不适（恶心、腹泻）。在治疗剂量下，未观察到明显的药物性肝损伤（DILI）、心脏毒性（QT间期延长）或遗传毒性。28天和90天的毒理学研究已确定了未观察到不良反应剂量（NOAEL）。作为一种髓过氧化物酶（MPO）抑制剂，其主要预期靶向作用是调节氧化应激和炎症，这也是其预期的治疗机制。正在进行的临床试验的长期安全性数据将进一步阐明其风险获益比。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Mitiperstat 正在临床试验 NCT05492877（Mitiperstat (AZD4831)（髓过氧化物酶抑制剂）与安慰剂治疗中重度 COPD 的疗效和安全性研究）中进行研究。Mitiperstat 是一种髓过氧化物酶抑制剂；其结构见参考文献 23。
米替帕司他（Mitiperstat，AZD4831）是由阿斯利康公司研发的一种口服生物利用度高的不可逆髓过氧化物酶（MPO）抑制剂。MPO是先天免疫系统中的一种关键酶，可产生次氯酸和其他活性氧化物；其过度活跃与心血管疾病（包括射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）、冠状动脉疾病和动脉粥样硬化）以及炎症性疾病（如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和慢性阻塞性肺疾病（COPD））密切相关。米替帕司他已完成I期临床试验，并已进入治疗心力衰竭和NAFLD的II期临床试验。截至目前，该药尚未获准用于临床；其研发状态可能已发生变化。分子式：C15H15ClN4OS，分子量：334.82。该化合物为(R)-1-(2-(1-氨基乙基)-4-氯苄基)-2-硫代-1,2,3,5-四氢-4H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮。参考文献：Tord Inghardt等，《药物化学杂志》，2022；美国专利20160152623A1。仅供研究使用。 |
| 分子式 |
C15H15CLN4OS
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|---|---|
| 分子量 |
334.82
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| 精确质量 |
334.065
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| CAS号 |
1933460-19-5
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| PubChem CID |
121362450
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| 外观&性状 |
Off-white to pink solid powder
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| LogP |
1.7
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| tPSA |
106
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
22
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| 分子复杂度/Complexity |
463
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C1(=S)NC(=O)C2NC=CC=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1[C@H](N)C
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| InChi Key |
BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C15H15ClN4OS/c1-8(17)11-6-10(16)3-2-9(11)7-20-12-4-5-18-13(12)14(21)19-15(20)22/h2-6,8,18H,7,17H2,1H3,(H,19,21,22)/t8-/m1/s1
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| 化学名 |
1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 125 mg/mL (373.33 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.9867 mL | 14.9334 mL | 29.8668 mL | |
| 5 mM | 0.5973 mL | 2.9867 mL | 5.9734 mL | |
| 10 mM | 0.2987 mL | 1.4933 mL | 2.9867 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05492877
Conditions:Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04986202
Conditions:Heart Failure With Preserved Ejection FractionLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05638737
Conditions:Non-Cirrhotic Non-alcoholic Steatohepatitis With Fibrosis
Title:Myeloperoxidase (MPO) Inhibitor A_Zeneca for Heart Failure With Preserved Ejection Fraction (HFpEF)
Status:Completed
updateDate:2025-01-08
Ctid:NCT03611153
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03611153
Conditions:Heart FailureLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05751759
Conditions:Hepatic ImpairmentLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05457270
Conditions:Healthy VolunteersLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05236543
Conditions:Healthy VolunteersLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04949438
Conditions:Renal ImpairmentLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05052710
Conditions:Healthy VolunteersLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03756285
Conditions:Heart FailureLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04232345
Conditions:Heart Failure With Preserved Ejection Fraction (HFpEF)Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03136991
Conditions:Cardiovascular DiseaseLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02712372
Conditions:Cardiovascular DiseaseInvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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