| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
JH-LPH-28 targets the bacterial enzyme UDP-2,3-diacylglucosamine pyrophosphate hydrolase (LpxH). LpxH is an essential enzyme in the biosynthesis of lipid A, a component of lipopolysaccharide (LPS) that forms the outer leaflet of the outer membrane of Gram-negative bacteria. Inhibition of LpxH prevents the formation of lipid A, thereby disrupting the integrity of the bacterial outer membrane, leading to cell death. The specificity of JH-LPH-28 for bacterial LpxH over mammalian enzymes is high, making it a promising candidate for treating Gram-negative infections, including those caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE). JH-LPH-28 has IC₅0 values of 110 nM for K. pneumoniae LpxH and 83 nM for E. coli LpxH.
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| 体外研究 (In Vitro) |
JH-LPH-28 对大肠杆菌 LpxH 的 IC50 值为 0.083 μM，对肺炎克雷伯菌 LpxH 的 IC50 值为 0.11 μM，二者顺序相同[1]。JH-LPH-28 对野生型肺炎克雷伯菌 (ATCC 10031) 的最低抑菌浓度 (MIC) 为 1.6 μg/mL，在 2.8 μg/mL 时能有效抑制细菌生长[1]。
体外实验表明，JH-LPH-28 是一种高效的 LpxH 抑制剂。在以肺炎克雷伯菌和大肠杆菌纯化的 LpxH 进行的酶活性测定中，该化合物的 IC₅0 值分别为 110 nM 和 83 nM。该化合物在细胞培养中表现出优异的抗菌活性，对野生型肺炎克雷伯菌的最低抑菌浓度 (MIC) 为 0.83 ug/mL。时间杀菌曲线研究表明，JH-LPH-28 具有快速杀菌作用，暴露 2-4 小时内细菌数量即可降低 ≥3 log10。该化合物对多种临床分离株也有效，包括表达超广谱β-内酰胺酶 (ESBL) 和碳青霉烯酶的菌株。其活性仅限于革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌无明显活性。 |
| 酶活实验 |
典型的非细胞 LpxH 活性测定方法用于检测 JH-LPH-28 的活性，该方法基于孔雀绿法测定无机磷酸盐的释放。反应混合物（50 uL）包含 50 mM HEPES（pH 7.5）、100 mM NaCl、1 mM MgCl2、0.1% Triton X-100、10 uM UDP-2,3-二酰基葡萄糖胺（底物）和 0.1-100 nM LpxH。在加入底物之前，将 JH-LPH-28 与酶在 25℃ 下预孵育 10 分钟。加入底物启动反应，并在 25℃ 下孵育 30 分钟，然后加入 100 uL 孔雀绿试剂终止反应。室温显色 20 分钟后，测量 620 nm 处的吸光度。利用磷酸盐标准曲线计算释放的游离磷酸盐量。抑制率以DMSO溶剂对照组为基准计算。IC₅0值通过将抑制数据拟合到四参数逻辑方程来确定。
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| 细胞实验 |
JH-LPH-28 的体外细胞试验遵循 CLSI 抗菌药物敏感性试验指南中的标准肉汤微量稀释法。肺炎克雷伯菌（例如 ATCC 10031 或临床分离株）和大肠杆菌在 37℃ 下于阳离子调整的 Mueller-Hinton 肉汤 (MHB) 中培养过夜。将菌悬液调整至 0.5 McFarland 标准浊度（约 1-2 × 10⁸ CFU/mL），并用 MHB 稀释 1:100，最终接种量约为 5 × 10⁵ CFU/孔，接种于 96 孔板中。JH-LPH-28 在 MHB 中进行两倍系列稀释（浓度范围 0.125-128 ug/mL）。将培养板于 37℃ 下孵育 16-20 小时。最小抑菌浓度 (MIC) 定义为抑制可见细菌生长的最低化合物浓度（通过分光光度法在 600 nm 处测定）。在时间-杀菌动力学研究中，将细菌培养物分别用 1×、2× 和 4× MIC 的 JH-LPH-28 处理，并在 0、2、4、6、8 和 24 小时取样进行菌落计数。细胞毒性评估采用哺乳动物细胞系（例如 HEK293）来确定选择性指数。
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| 动物实验 |
JH-LPH-28 的体内动物研究在雌性 BALB/c 或 CD-1 小鼠（6-8 周龄，18-22 g）中进行。对于全身感染模型，将致死剂量的肺炎克雷伯菌（例如，2 × 10⁶ CFU/只）悬浮于 5% 猪胃黏蛋白中，腹腔注射（IP）小鼠。接种 1 小时后，腹腔注射 JH-LPH-28，剂量分别为 1、5、10 或 20 mg/kg，JH-LPH-28 溶于含 5% DMSO 和 10% Cremophor EL 的 PBS 缓冲液中。每 8 小时给药一次，持续 2 天。对于生存研究（每组 10 只小鼠），每 12 小时监测一次小鼠的生存情况，持续 7 天。在组织负荷研究中，小鼠在治疗后24小时处死，并收集脾脏、肝脏和肾脏，匀浆后进行菌落计数（CFU）。疗效评估指标为与载体对照组相比，每克组织中菌落形成单位（CFU）的log10值降低。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
JH-LPH-28 的药代动力学 (PK) 特性尚未详细报道。根据其化学结构和在小鼠模型中的应用，该化合物的血浆半衰期可能较短，因此需要每日多次给药才能达到体内疗效。在小鼠感染模型中，采用每 8 小时给药一次（每日三次）的给药方案，表明其清除迅速。该化合物配制成腹腔注射 (IP) 给药，提示其口服生物利用度可能较低。详细的 PK 参数，例如 Cmax、Tmax 和 AUC，目前尚无公开数据。作为一种研究化合物，其 ADME（吸收、分布、代谢、排泄）特性尚未得到充分表征。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
目前尚无JH-LPH-28的毒性数据。在已报道的动物疗效研究中，该化合物在测试剂量（最高达20 mg/kg，腹腔注射）下耐受性良好，未观察到明显的体重减轻或明显的行为改变。然而，这些研究为短期研究（2-3天），并非旨在进行全面的毒性评估。处理该化合物时应采取标准安全预防措施（戴手套、穿实验服、佩戴护目镜）。作为一种细菌LpxH抑制剂，预计它对哺乳动物酶没有活性，但任何治疗开发都需要进行全面的毒理学评估。仅供研究使用；不得用于人体治疗。
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| 参考文献 |
[1]. Cho J, et al. Structural basis of the UDP-diacylglucosamine pyrophosphohydrolase LpxH inhibition by sulfonyl piperazine antibiotics. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Feb 25;117(8):4109-4116.
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| 其他信息 |
JH-LPH-28 尚未获准用于临床，目前正处于临床前开发阶段，作为一种研究用抗生素。它是一种强效的靶向抑制剂，可抑制革兰氏阴性菌必需酶 LpxH，对肺炎克雷伯菌的最低抑菌浓度 (MIC) 为 0.83 μg/mL。其作用机制是阻断脂质 A 的合成，从而破坏细菌外膜，最终导致细菌死亡。该化合物是磺酰哌嗪类抑制剂系列化合物之一，是研究 LpxH 生物学和验证 LpxH 作为治疗靶点的重要研究工具。JH-LPH-28 尚未注册任何临床试验。仅供研究使用；不得用于人体治疗或诊断。
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| 分子式 |
C21H21F4N3O3S
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|---|---|
| 分子量 |
471.47
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| 精确质量 |
471.123
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| CAS号 |
2414592-36-0
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| PubChem CID |
146014474
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| 密度 |
1.432±0.06 g/cm3(Predicted)
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| 沸点 |
663.1±65.0 °C(Predicted)
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| LogP |
3
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| tPSA |
69.3
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
795
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC(=O)N1CCC2=C1C=CC(=C2)S(=O)(=O)N3CCN(CC3)C4=CC(=CC(=C4)C(F)(F)F)F
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| InChi Key |
NYMCJUUEVIRRQM-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H21F4N3O3S/c1-14(29)28-5-4-15-10-19(2-3-20(15)28)32(30,31)27-8-6-26(7-9-27)18-12-16(21(23,24)25)11-17(22)13-18/h2-3,10-13H,4-9H2,1H3
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| 化学名 |
1-[5-[4-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]sulfonyl-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 12.5 mg/mL (26.51 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1210 mL | 10.6051 mL | 21.2103 mL | |
| 5 mM | 0.4242 mL | 2.1210 mL | 4.2421 mL | |
| 10 mM | 0.2121 mL | 1.0605 mL | 2.1210 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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