| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
BLI-489 targets bacterial beta-lactamases, a family of enzymes produced by Gram-negative and some Gram-positive bacteria that hydrolyze and inactivate beta-lactam antibiotics (penicillins, cephalosporins, carbapenems). Specifically, BLI-489 is active against class A beta-lactamases (including TEM, SHV, and CTX-M-type ESBLs), class C (AmpC beta-lactamases), and some class D beta-lactamases (e.g., OXA-type enzymes). The compound acts as a mechanism-based inhibitor, forming a stable covalent complex with the beta-lactamase active site serine residue, thereby preventing the enzyme from hydrolyzing the companion beta-lactam antibiotic (piperacillin). This irreversible inhibition restores the antibacterial activity of co-administered piperacillin against beta-lactamase-producing resistant bacteria. BLI-489 has minimal intrinsic antibacterial activity itself.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外药敏试验采用肉汤微量稀释法和棋盘格协同试验，结果表明哌拉西林与BLI-489联合用药对多种产β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌具有活性，包括表达ESBL、AmpC酶和部分D类β-内酰胺酶的临床分离株。该联合用药可提高哌拉西林单药的抗菌活性，使MIC值降低至临床可达到的水平。与哌拉西林-他唑巴坦（目前某些情况下的标准治疗方案）相比，哌拉西林-BLI-489联合用药对表达ESBL和AmpC酶的菌株显示出更强的抗菌活性。体外时间-杀菌曲线试验证实了该联合用药的杀菌活性。BLI-489单药本身抗菌活性极低。该化合物已在小鼠全身感染模型中进行了评估。
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| 体内研究 (In Vivo) |
根据不同比例的初步结果，确定 8:1 的剂量比例是维持较高疗效的理想比例。当以 8:1 的比例给药时，哌拉西林-BLI-489 对由表达 A 类（包括超广谱 β-内酰胺酶）、C 类（AmpC）和 D 类 β-内酰胺酶的细菌引起的鼠感染有效[2]。
本研究在急性致死性全身感染小鼠模型中评估了哌拉西林联合BLI-489水合物的体内疗效。研究中，小鼠经腹腔注射感染多种产β-内酰胺酶的革兰氏阴性病原体，包括产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的大肠杆菌、产AmpC酶的阴沟肠杆菌和产D类β-内酰胺酶的铜绿假单胞菌。哌拉西林和BLI-489以8:1的比例静脉或皮下联合给药。结果显示，该联合用药有效，与溶剂对照组和单独使用哌拉西林相比，显著提高了小鼠的存活率并降低了细菌载量。联合用药中BLI-489的有效剂量与其β-内酰胺酶抑制机制相符。在有效剂量下，该联合用药耐受性良好。尽管临床前数据令人鼓舞，但该化合物并未进入III期临床试验。 |
| 酶活实验 |
典型的BLI-489非细胞β-内酰胺酶抑制试验采用纯化的TEM-1（A类）、AmpC（C类）或OXA-10（D类）酶，以硝基头孢菌素为显色底物，进行分光光度法测定。反应混合物（1 mL）包含50 mM磷酸盐缓冲液（pH 7.0）、酶（20-100 nM）、不同浓度的BLI-489（0.001-10 uM）和50 uM硝基头孢菌素。将BLI-489与酶在30℃预孵育10分钟后，加入硝基头孢菌素启动反应。使用紫外-可见分光光度计监测486 nm处的吸光度，持续10分钟。计算IC₅0值（抑制50%酶活性所需的浓度）。对于不可逆抑制剂，可通过测量不同抑制剂浓度下酶活性随时间的变化来确定二级失活速率常数（k2/Kᵢ，其中k2为失活速率，Kᵢ为半数最大失活时的抑制剂浓度）。此外，还可通过监测混合后最初几秒的反应进程曲线来进行稳态前动力学研究。
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| 细胞实验 |
采用棋盘格肉汤微量稀释法进行BLI-489与哌拉西林的体外联合药敏试验。将分离的细菌（例如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌）在Mueller-Hinton肉汤（MHB）中过夜培养，并稀释至约5 × 10⁵ CFU/mL。在96孔板中，哌拉西林在MHB中沿行进行两倍系列稀释（0.25-512 mg/L），而BLI-489沿列进行两倍系列稀释（0.125-64 mg/L）。将菌液加入各孔中，并在35℃下培养18-24小时。测定在BLI-489浓度递增的情况下哌拉西林的最小抑菌浓度（MIC）。部分抑制浓度 (FIC) 指数的计算公式为：FIC 指数 = (联合用药时哌拉西林的 MIC / 单独使用哌拉西林的 MIC) + (联合用药时 BLI-489 的 MIC / 单独使用 BLI-489 的 MIC)。FIC 指数 ≤ 0.5 表示存在协同作用。或者，也可以进行时间杀菌试验：将细菌培养物（~10⁶ CFU/mL）分别用哌拉西林（4× MIC）、BLI-489（固定浓度 4 mg/L）或二者联合用药处理，并在 37℃ 下孵育。分别在 0、2、4、6 和 24 小时取样，稀释后涂布于 MHB 琼脂平板上进行菌落计数。协同作用定义为：与活性最高的单药相比，联合用药在 24 小时时 CFU/mL 降低 ≥ 2 log10。
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| 动物实验 |
本研究采用雌性Swiss-Webster或BALB/c小鼠（6-8周龄，18-22 g）的急性致死性全身感染模型，对BLI-489水合物进行了体内动物实验。小鼠腹腔注射接种约1-5 × 10⁶ CFU/只的产β-内酰胺酶病原菌（例如，产ESBL的大肠杆菌、产AmpC酶的阴沟肠杆菌），菌液悬浮于5%猪胃黏蛋白中以确保致死性。接种后1小时，小鼠皮下或静脉注射哌拉西林与BLI-489的固定比例（通常为8:1的体重比），哌拉西林剂量为10-200 mg/kg，BLI-489剂量为1.25-25 mg/kg。每日给药两次，持续2-5天。疗效评估方法包括7天生存率监测（Kaplan-Meier分析）和/或尸检时器官细菌载量定量（脾脏、肝脏、肾脏）。计算PD₅₀（达到50%存活率或细菌载量降低50%所需的BLI-489剂量）。此外，还进行了哌拉西林和BLI-489在小鼠体内的药代动力学研究，以支持药代动力学/药效学相关性。所有动物实验程序均须经机构动物护理和使用委员会批准。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
作为临床前开发的一部分，BLI-489 的药代动力学特性已在动物模型（小鼠）中进行了评估。BLI-489 可静脉或皮下给药。小鼠皮下注射后，BLI-489 吸收迅速，血浆峰浓度 (Cmax) 在 0.5-1 小时内达到 (Tmax)。该化合物在小鼠体内的消除半衰期 (t1/2) 较短，约为 1-2 小时。分布容积 (Vd) 与细胞外液分布一致。BLI-489 主要以原形经肾脏排泄，因为它不发生广泛的代谢转化。在测试的治疗范围内，血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 与剂量成正比。与哌拉西林联用时，未观察到两种药物之间显著的药代动力学相互作用，因此可以对该联合用药进行简单的药代动力学/药效学 (PK/PD) 建模。在已终止的临床开发计划期间，可能对人体临床药代动力学数据进行了评估，但具体参数尚未公开。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
BLI-489水合物的毒理学数据已在临床前动物模型中进行评估，但由于研发项目已终止，具体研究结果并未在公开文献中广泛报道。作为临床前安全性评估的一部分，本应进行标准的急性和亚慢性毒性研究。该化合物在小鼠模型中有效剂量下通常耐受性良好，在治疗剂量下（例如，BLI-489与哌拉西林联合用药，剂量高达25 mg/kg）未报告显著不良反应。其安全性特征与β-内酰胺酶抑制作用机制相符，该机制不抑制人丝氨酸水解酶。由于其对细菌β-内酰胺酶的特异性，预计对人酶的脱靶活性极低。未报告致突变性或遗传毒性。生殖和发育毒性研究结果尚未公开。仅供研究使用；不可用于人体治疗。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
BLI-489水合物尚未获准用于人体治疗。惠氏公司在评估临床数据后已终止了该化合物的临床开发，目前该化合物仅供研究用途。其作用机制涉及对A类、C类和部分D类β-内酰胺酶的不可逆抑制，从而恢复伴随使用的β-内酰胺类抗生素（哌拉西林）的抗菌活性。与哌拉西林-他唑巴坦相比，哌拉西林与BLI-489联合用药对产ESBL和AmpC酶菌株显示出更高的疗效，这满足了日益严重的抗生素耐药性问题，也是一项重要的未满足医疗需求。目前尚未完成任何III期临床试验。该化合物仍然是研究β-内酰胺酶抑制以及用于体外和体内细菌耐药性模型的重要工具。仅供研究使用；不得用于人体诊断或治疗。
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| 分子式 |
C13H12N3NAO5S
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|---|---|
| 分子量 |
345.306252479553
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| 精确质量 |
345.039
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| CAS号 |
2580120-08-5
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| PubChem CID |
117072614
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| tPSA |
114
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
23
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| 分子复杂度/Complexity |
582
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C1COCC2=NC(=CN21)/C=C/3\[C@@H]4N(C3=O)C(=CS4)C(=O)[O-].O.[Na+]
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| InChi Key |
FOAVDIXLMXLMAH-UVEQJXRBSA-M
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| InChi Code |
InChI=1S/C13H11N3O4S.Na.H2O/c17-11-8(12-16(11)9(6-21-12)13(18)19)3-7-4-15-1-2-20-5-10(15)14-7;;/h3-4,6,12H,1-2,5H2,(H,18,19);;1H2/q;+1;/p-1/b8-3-;;/t12-;;/m1../s1
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| 化学名 |
sodium;(5R,6Z)-6-(6,8-dihydro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-ylmethylidene)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate;hydrate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.8959 mL | 14.4797 mL | 28.9595 mL | |
| 5 mM | 0.5792 mL | 2.8959 mL | 5.7919 mL | |
| 10 mM | 0.2896 mL | 1.4480 mL | 2.8959 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Antibacterial agent 166
LasB-IN-1
Ticarcillin monosodium
G0775
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