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INCB059872 dihydrochloride

目录号: V76894 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
INCB059872 di-HCl 是一种有效的、具有口服生物活性、选择性且不可逆的赖氨酸特异性去甲基酶 1 (LSD1) 抑制剂。
INCB059872 dihydrochloride 产品类别: Histone Demethylase
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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020-31522723 sales@invivochem.cn

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产品描述
INCB059872 二盐酸盐是一种强效、口服生物活性、选择性且不可逆的赖氨酸特异性去甲基化酶 1 (LSD1) 抑制剂。INCB059872 二盐酸盐可用于髓系白血病的研究。
INCB059872二盐酸盐是一种强效、选择性且不可逆的赖氨酸特异性去甲基化酶1 (LSD1，又称KDM1A) 抑制剂。LSD1是一种黄素依赖性单胺氧化酶，可去除组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)和第9位赖氨酸(H3K9)的甲基，从而调控基因表达。该化合物具有口服生物活性，目前主要研究用于治疗髓系白血病。
生物活性&实验参考方法
靶点
KDM1/LSD1
The primary target of INCB059872 dihydrochloride is LSD1/KDM1A, an epigenetic enzyme that demethylates mono- and di-methylated histone H3. By irreversibly inhibiting LSD1, this compound increases the levels of H3K4me1/2 and H3K9me1/2, leading to reactivation of tumor suppressor genes and differentiation of malignant cells in acute myeloid leukemia (AML) and other hematologic malignancies.
体外研究 (In Vitro)
INCB059872（293T细胞；48小时；25 nM）二盐酸盐可提高基因表达和增强子活性[1]。INCB059872（THP-1细胞；25 nM；48小时）在经过一个细胞倍增时间（约三天）后，THP-1细胞暴露于二盐酸盐后表现出生长缺陷[1]。INCB059872二盐酸盐（THP-1细胞）可修饰通过PRO-seq研究发现的基因和增强子[1]。
在无细胞LSD1去甲基化酶活性测定中，INCB059872二盐酸盐以低纳摩尔级的IC50值抑制LSD1活性。该化合物与LSD1的FAD辅因子共价结合，导致不可逆抑制。它对其他组蛋白去甲基化酶（例如LSD2/KDM1B）和单胺氧化酶（MAO-A和MAO-B）具有高度选择性。
体内研究 (In Vivo)
单细胞 RNA 测序揭示了髓系祖细胞群；INCB059872（10 mg/kg；口服；0、4 或 6 天；C57BL/6J 小鼠）二盐酸盐促进了这一过程[1]。
在急性髓系白血病（AML）细胞系（例如THP-1、MV4-11、Kasumi-1）中，INCB059872二盐酸盐可诱导细胞分化，表现为CD11b和CD14表面标志物的增加，并抑制细胞增殖，IC50值在低纳摩尔范围内。该化合物还能降低集落形成实验中的克隆形成能力，并诱导敏感细胞系发生凋亡。
酶活实验
采用无细胞去甲基化酶活性测定法测定INCB059872二盐酸盐对LSD1的抑制活性。将重组LSD1蛋白与生物素标记的H3K4me2肽底物在不同浓度的待测化合物存在下孵育。反应后，使用针对H3K4me1的特异性抗体，通过ELISA定量去甲基化产物的量。IC50值由剂量反应曲线计算得出。
细胞实验
Western Blot 分析[1]
细胞类型： 293T 细胞
测试浓度： 250 nM
孵育时间： 48 小时
实验结果： 增强子活性和基因表达增加。
白血病细胞系（例如 THP-1、MV4-11、Kasumi-1）培养于添加 10% FBS 的 RPMI-1640 培养基中。细胞用 INCB059872 二盐酸盐（0.1-1000 nM）处理 3-7 天。采用 CellTiter-Glo 或 MTS 法检测细胞活力。使用 CD11b-PE 和 CD14-FITC 抗体通过流式细胞术检测细胞分化。采用 Annexin V/PI 双染法评估细胞凋亡。所有实验均重复三次。
动物实验
动物/疾病模型： C57BL/6J 小鼠[1]
剂量： 10 mg/kg
给药途径： 口服；0、4 或 6 天
实验结果： 单细胞 RNA 测序揭示了骨髓祖细胞群的变化。
在急性髓系白血病（AML）小鼠异种移植模型中，INCB059872二盐酸盐以10-30 mg/kg的剂量每日一次口服给药，持续21-28天。采用生物发光成像或卡尺测量法评估肿瘤生长情况。与载体对照组相比，该化合物显著降低了肿瘤负荷并延长了生存期。肿瘤组织的免疫组织化学分析显示H3K4me2染色增强，Ki67阳性细胞减少。
药代性质 (ADME/PK)
INCB059872二盐酸盐具有良好的口服生物利用度，在临床前动物模型中吸收良好，全身暴露量也较高。在大鼠和小鼠中，口服给药后1-2小时内即可达到血浆峰浓度。其终末半衰期为4-8小时，支持每日一次给药。该化合物主要通过CYP450酶代谢，并经尿液和粪便排泄。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在临床前毒理学研究中，INCB059872二盐酸盐在大鼠和小鼠中剂量高达30 mg/kg时耐受性良好。在治疗剂量下，未观察到对体重、食物消耗或临床病理参数的显著不良影响。较高剂量下可见轻度血小板减少症和胃肠道反应。组织病理学检查未发现靶器官毒性。
参考文献

[1]. Nascent transcript and single-cell RNA-seq analysis defines the mechanism of action of the LSD1 inhibitor INCB059872 in myeloid leukemia. Gene. 2020;752:144758.
其他信息
INCB059872二盐酸盐是一种研究性化合物，已在临床试验中评估其治疗急性髓系白血病（AML）和其他血液系统恶性肿瘤的疗效。该化合物是一种很有前景的表观遗传疗法，靶向LSD1。截至目前，该化合物仍处于临床开发阶段，尚未获准用于常规临床治疗。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C23H36CL2N2O3
分子量
459.45
相关CAS号
INCB059872;1802909-49-4
外观&性状
White to light yellow solid powder
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO :~3.57 mg/mL (~7.77 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.1765 mL 10.8826 mL 21.7652 mL
5 mM 0.4353 mL 2.1765 mL 4.3530 mL
10 mM 0.2177 mL 1.0883 mL 2.1765 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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电话: 020-31522723 传真: 463611831 邮箱: sales@invivochem.cn
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