6PPD-Q (6PPD-Quinone)   中文名称: 2-​[(1,​3-​二甲基丁基)​氨基]​-​5-​(苯氨基)-2,​5-​环己二烯-​1,​4-​二酮

Endogenous metabolite

N-（1,3-二甲基丁基）-N′-苯基对苯二胺（6PPD）及其醌衍生物6PPD-醌（6PPD-Q）已被发现在环境中普遍存在，但目前还没有关于它们在人体中存在的数据。在这里，我们通过测量从中国南方三个不同人群（普通成年人、儿童和孕妇）收集的150份尿液样本，对6PPD和6PPD-Q进行了首次人体生物监测研究。尿液样本中均检测到6PPD和6PPD-Q，检测频率在60%至100%之间。尿6PPD-Q浓度显著高于6PPD，与6PPD浓度相关性良好（p<0.01），表明人类同时暴露于6PPD和6PPD-Q。体外代谢实验表明，人肝微粒体可以快速消耗6PPD，这应该是人尿液中6PPD浓度较低的原因。此外，孕妇的6PPD和6PPD-Q浓度明显高于成人（0.018和0.40 ng/mL）和儿童（0.015和0.076 ng/mL，中位数分别为0.068和2.91 ng/mL。孕妇每日尿中6PPD-Q的高排泄量估计为273（ng/kg bw）/天。考虑到6PPD-Q对多种水生生物是致命的毒物，其长期暴露对人类健康构成的潜在风险需要紧急关注[1]。

尿中6PPD和6PPD-Q的每日排泄量[1]
根据在三个人群中测量的尿液分析物浓度，使用其他地方描述的模型（49−51）估算了6PPD和6PPD-Q在尿液中的每日排泄量，即6PPD的每日排泄率（（ng/kg bw）/天）=尿液分析物的浓度（ng/mL）×每日尿液排泄量（mL/天）/体重（kg）。在我们的估计中，尿液每日排泄量的值来自参考文献（50和51）：成人1700 mL/天，儿童660 mL/天和孕妇2000 mL/天。体重值基于我们问卷中获得的平均体重：成人60公斤，儿童23公斤，孕妇64公斤（表S2）。分别使用6PPD和6PPD-Q的中位和第95位浓度来计算中位和高日排泄量。如图2所示，正如预期的那样，成人、儿童和孕妇尿液中6PPD-Q的每日排泄量（中位数分别为11.3、2.18、90.9（ng/kg bw）/天）明显高于其母体6PPD（中位数分别分别为0.51、0.43和2.13（ng/kg体重）/天。此外，孕妇的6PPD和6PPD-Q日排泄量高于成人和儿童，孕妇尿液中6PPD-Q的日排泄量高达247（ng/kg bw）/天
应该指出的是，由于收集24小时尿液样本的困难，对每日排泄量的估计受到对早晨现场尿液样本的依赖的限制，因为尿液中6PPD和6PPD-Q水平可能存在每日差异。因此，尽管许多先前的研究表明，清晨尿液是估计个人暴露的24小时收集的可行替代方案，但这些结果应被视为初步估计。尽管存在局限性，但这些人群中6PPD和6PPD-Q的每日尿排泄量应该引起关注，因为它在很大程度上反映了他们的内部暴露剂量。考虑到部分6PPD和6PPD-Q也可能像其他污染物一样通过粪便和呼出空气排出，6PPD的实际暴露剂量甚至可能高于我们的估计。尽管该剂量不太可能超过为6PPD计算的26000（ng/kg bw）/天的拟议参考剂量（RfD），（56）但长期接触6PPD-Q造成的潜在健康风险需要引起相当大的关注，因为从单个物种到组织水平，6PPD-Q已被证明对水生生物的毒性比6PPD更大。在未来的研究中，需要对6PPD和6PPD-Q进行额外的生物监测调查，以更好地阐明它们在人体中的内部暴露。还建议对6PPD和6PPD-Q进行更多的毒理学和流行病学研究，以揭示其潜在的健康风险。

[1]. First report on the occurrence of N-(1, 3-dimethylbutyl)-N’-phenyl-p-phenylenediamine (6PPD) and 6PPD-quinone as pervasive pollutants in human urine from south China. Environ Sci Technol Lett, 2022, 9(12): 1056-1062.

对苯二胺（PPD）化合物是一类重要的合成抗氧化剂，曾被大量用作各种橡胶制品（如轮胎、鞋类甚至食品接触材料）的添加剂。在PPD化合物中，N-(1,3-二甲基丁基)-N′-苯基-对苯二胺（6PPD）是最常用的化合物之一，已被列为高产量（HPV）化学品。2001年，全球6PPD产量估计为13万吨。到2020年，仅中国一地的年产量就高达20万吨，占橡胶类抗氧化剂总产量的近54%。然而，如此高的产量却引发了人们的担忧。田等人最近的一项研究表明，6PPD可能存在安全隐患。他们发现，6-对苯二胺 (6PPD) 在环境中可被氧化生成一种有毒的醌衍生物，称为 6PPD-醌 (6PPD-Q)，而 6PPD-Q 正是导致太平洋西北地区银鲑 (Oncorhynchus kisutch) 急性死亡的罪魁祸首。(6) 由于 6PPD 的广泛应用，这一发现引发了科学界对 6PPD 及其醌衍生物 6PPD-Q 的环境污染和毒性效应的广泛关注。[1] 近年来，人们在多种环境介质中发现了 6PPD 和 6PPD-Q，包括大气颗粒物、室内灰尘 (5,11,12)、道路灰尘、游乐场灰尘、路边土壤、径流和地表水。(16-18) 在大多数情况下，6PPD 和 6PPD-Q 在这些环境介质中以相近的浓度共存。例如，Zhang 等人发现，在 6PPD 和 6PPD-Q 的浓度比在 6PPD 浓度高出 100% 的情况下， ...研究表明，6-对苯二甲酸二辛酯 (6PPD) 和 6-对苯二甲酸二辛酯-Q (6PPD-Q) 广泛分布于中国六个城市的细颗粒物 (PM2.5) 中，且大气中 6PPD 的浓度（中位数 0.9–8.4 pg/m3）与 6PPD-Q 的浓度（中位数 1.7–6.7 pg/m3）相近。Hiki 等人报道了日本东京道路扬尘中 6PPD 和 6PPD-Q 的共存，并在扬尘样品中也观察到了浓度相当的 6PPD（45–1175 ng/g）和 6PPD-Q（116–1238 ng/g）。[1] 除了环境普遍存在外，新出现的证据还表明 6PPD 和 6PPD-Q 具有一定的毒性。 (6,19-24) 例如，6-对苯二胺 (6PPD) 已被证实可对钝吻鮈 (Pimephales promelas) 和淡水贻贝 (Lampsilis siliquoidea) 产生毒性。除了如 Tian 等人报道的对银鲑具有高毒性外，(6,21) 6PPD-Q 也被证实对斑马鱼幼体具有毒性，其 24 小时 LC50 为 308.67 μg/L。最近的研究发现，6PPD 和 6PPD-Q 可导致斑马鱼出现焦虑样行为和平衡障碍。尽管 6PPD 和 6PPD-Q 的水生毒性已逐渐明晰，但它们对哺乳动物和人类的不良影响仍不甚明了。特别是，人体内部接触 6PPD 和 6PPD-Q 可能构成潜在的健康风险。然而，尽管6-对苯二甲酸二辛酯（6PPD）和6-对苯二甲酸二辛酯-Q（6PPD-Q）在环境中的普遍存在已被证实，但它们在人体内的出现情况、浓度和暴露状况仍不清楚。[1]
为了填补这一知识空白，我们开展了首个针对6PPD和6PPD-Q的人体生物监测研究，通过检测尿液样本进行。考虑到尿液在环境污染物的排泄中发挥着重要作用，且尿液样本的采集、储存和处理相对简便，我们选择了尿液样本进行研究。我们从中国南方三个不同人群（一般成年人、儿童和孕妇）共采集了150份尿液样本，并分析了其中6PPD和6PPD-Q的含量。本研究的主要目标是：（1）确定人体尿液中6PPD和6PPD-Q的出现情况；（2）比较中国南方不同人群体内6PPD和6PPD-Q的水平；（3）提供人体6PPD和6PPD-Q体内暴露的基线信息。这项研究的结果将极大地增进我们对人类暴露于 6PPD 和 6PPD-Q 的了解。[1]

C18H22N2O2

298.38

298.168

2754428-18-5

154926030

Pink to red solid powder

4.1

58.2

2

4

6

22

485

0

C1(NC(CC(C)C)C)C(C=C(C(C=1)=O)NC1C=CC=CC=1)=O

UBMGKRIXKUIXFQ-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C18H22N2O2/c1-12(2)9-13(3)19-15-10-18(22)16(11-17(15)21)20-14-7-5-4-6-8-14/h4-8,10-13,19-20H,9H2,1-3H3

2-anilino-5-(4-methylpentan-2-ylamino)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione

6PPD-quinone; 2754428-18-5; 6PPD-Q; 2-((4-Methylpentan-2-yl)amino)-5-(phenylamino)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione; 2,5-Cyclohexadiene-1,4-dione, 2-[(1,3-dimethylbutyl)amino]-5-(phenylamino)-; 6PPD quinone; 6PPD-Quinone; 2-((4-Methylpentan-2-yl)amino)-5-(phenylamino)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione; 6PPD-quinone; 6PPD-Quinone; 2-[(1,3-Dimethylbutyl)amino]-5-(phenylamino)-2,5-cyclohexadiene-1,4-dione (ACI); 2,5-Cyclohexadiene-1,4-dione, 2-[(1,3-dimethylbutyl)amino]-5-(phenylamino)- (ACI); G8MFB8G7B6;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。