| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Piperidine‑GNE‑049‑N‑Boc binds to the CBP/p300 bromodomain of its target protein, acting as the warhead in PROTACs such as dCBP‑1. The primary targets are the histone acetyltransferases p300 (EP300) and CREB‑binding protein (CBP, CREBBP). These proteins are transcriptional co‑activators that play critical roles in gene expression regulation, including the activation of oncogenes such as MYC and androgen receptor (AR) target genes. In PROTAC constructs, Piperidine‑GNE‑049‑N‑Boc engages the target protein p300/CBP, while a separate ligand recruits the E3 ubiquitin ligase cereblon (CRBN), leading to selective ubiquitination and subsequent proteasomal degradation of p300/CBP.
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| 体外研究 (In Vitro) |
哌啶-GNE-049-N-Boc (S17) 适用于 dCBP-1[1] 的合成。
作为一种独立化合物，哌啶-GNE-049-N-Boc 在 TR-FRET 检测中对 p300/CBP 的抑制活性 IC50 值分别为 1.1 nM (CBP) 和 2.3 nM (p300)。它对其他溴结构域（例如 BRD4）表现出极佳的选择性（>3820 倍）。在细胞实验中，哌啶-GNE-049-N-Boc（通过其母体化合物 GNE-049）对 BRET 细胞实验的抑制活性 IC50 值为 12 nM，并且在 MV-4-11 细胞中抑制 MYC 表达的 EC50 值为 14 nM。当将其整合到 PROTAC dCBP-1 中时，它能有效且选择性地降解 p300 和 CBP，在包括 AR 阳性前列腺癌细胞在内的多种癌细胞系中实现近乎完全的降解（<98%）。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在多发性骨髓瘤和前列腺癌的临床前模型中，已证实基于哌啶-GNE-049-N-Boc的PROTAC降解剂（例如dCBP-1）具有体内疗效。在携带去势抵抗性前列腺癌异种移植瘤的小鼠中，使用这些降解剂治疗可显著抑制肿瘤生长并抑制雄激素受体（AR）靶基因的表达。这些降解剂还能消除驱动MYC癌基因表达的增强子活性，从而产生抗癌作用。在多发性骨髓瘤异种移植瘤模型中，dCBP-1降解剂在杀伤骨髓瘤细胞和消除促肿瘤增强子活性方面表现出卓越的效力。这些体内活性归因于p300/CBP的持续降解，从而破坏致癌转录程序，包括AR信号通路和MYC表达。
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| 酶活实验 |
哌啶-GNE-049-N-Boc 与纯化的 p300/CBP 溴结构域的结合亲和力通常通过时间分辨荧光共振能量转移 (TR-FRET) 或生物发光共振能量转移 (BRET) 检测进行测定。将重组 CBP 溴结构域 (50 nM) 与生物素标记的乙酰化组蛋白肽和铕标记的抗 GST 抗体在检测缓冲液（50 mM HEPES，pH 7.4，0.01% Triton X-100，1 mM DTT）中孵育。加入浓度递增的测试化合物 (0.1 nM - 10 uM)，并孵育 1-2 小时。在 337 nm 激发后，分别在 665 nm 和 620 nm 处测量 TR-FRET 信号。IC50 值通过非线性回归计算。 BRET 检测中使用的是 CBP 和荧光素酶的融合蛋白。
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| 细胞实验 |
对于细胞实验，将细胞接种于96孔板（5,000-10,000个细胞/孔），培养基为含10% FBS的RPMI-1640，并过夜培养。用哌啶-GNE-049-N-Boc（作为独立化合物或PROTAC的一部分）处理细胞，浓度范围为0.1 nM至10 uM（含0.1% DMSO），处理时间为6-72小时。使用CBP-荧光素酶融合蛋白和底物，通过BRET检测评估靶点结合情况。对于降解研究，在用PROTAC降解剂处理6-24小时后，通过Western blotting定量p300/CBP蛋白水平。在48-72小时后，使用MTT或CellTiter-Glo检测细胞活力。通过qPCR或Western blotting检测MYC表达，以确认下游通路调控。
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| 动物实验 |
在体内研究中，哌啶-GNE-049-N-Boc 被配制成 PROTAC 降解剂（例如 dCBP-1），溶剂为 10% DMSO、40% PEG300、5% Tween-80 和 45% 生理盐水。将携带皮下异种移植瘤（例如 VCaP 前列腺癌或多发性骨髓瘤细胞）的雄性免疫缺陷小鼠，在肿瘤体积达到约 150-200 mm³ 时进行治疗。降解剂通过灌胃或腹腔注射给药，剂量为 10-50 mg/kg，每日一次或隔日一次，持续 2-4 周。每 2-3 天使用游标卡尺测量肿瘤体积。研究终点包括肿瘤生长抑制、体重监测以及通过蛋白质印迹法分析肿瘤匀浆中 p300/CBP 的降解情况。采集血样进行药代动力学分析。对于中枢神经系统渗透性研究，需要测量脑组织和血浆中的游离药物浓度。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
作为PROTACs中的活性基团，哌啶-GNE-049-N-Boc赋予其PROTAC衍生物良好的类药特性。母体抑制剂GNE-049在小鼠、大鼠、犬和猴体内均具有可接受的药代动力学特征，口服生物利用度良好，清除率适中，半衰期适合每日一次给药。计算得到的LogP值为4.0 (XLogP3-AA)，表明其具有中等亲脂性。GNE-049可溶于DMSO（>80 mg/mL）和酸性条件（例如，1 M HCl，32.5 mg/mL）。在啮齿动物中，GNE-049的脑血浆游离浓度比(Kp,uu)为0.43，表明其具有中等的中枢神经系统穿透性。储存：粉末状储存于-20℃，可保存长达3年；溶液状储存于-80℃，可保存6个月；或储存于-20℃，可保存1个月。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
哌啶-GNE-049-N-Boc 在正常实验室操作条件下被归类为非危险物质。安全数据表指出该产品并非危险物质或混合物。然而，在火灾条件下，它可能会分解并释放有毒烟雾。关于哌啶-GNE-049-N-Boc 的急性毒性数据有限。其母体抑制剂 GNE-049 已在大鼠毒代动力学研究中进行了评估（每日剂量 30-250 mg/kg）。在最高剂量（250 mg/kg）下，观察到中枢神经系统相关不良反应（例如，显著的活动过度、发声），这可能是由于药物穿透血脑屏障所致（Kp,uu = 0.43）。目前尚无哌啶-GNE-049-N-Boc 的遗传毒性或致癌性数据。标准的实验室安全预防措施包括在通风良好的通风橱内操作、佩戴手套和护目镜，以及避免释放到环境中。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
哌啶-GNE-049-N-Boc（CAS 1936431-36-5）的分子式为C30H39F2N7O2，分子量为567.67 g/mol。它是一种固体粉末，纯度≥98%。该化合物也称为叔丁基3-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯。它未经FDA、EMA或任何其他监管机构批准用于临床或治疗用途。它仅作为化学生物学和药物发现的研究用化学品。该化合物可从多家化学品供应商处购买，用于研究用途。它最常用于 PROTAC 中作为靶蛋白的配体，例如 dCBP-1，用于选择性降解 p300/CBP。它最初在一项专利（例如 WO2016118666A1）和 Vannam 等人的文献（Cell Chem Biol. 2020）中被描述。
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| 分子式 |
C30H39F2N7O2
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|---|---|
| 分子量 |
567.673173189163
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| 精确质量 |
567.313
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| CAS号 |
1936431-36-5
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| PubChem CID |
121365479
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4
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| tPSA |
80.4
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
41
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| 分子复杂度/Complexity |
916
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC(C)(C)OC(=O)N1CCC2=C(C1)C(=NN2C3CCNCC3)N4CCCC5=CC(=C(C=C54)C(F)F)C6=CN(N=C6)C
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| InChi Key |
NNCJWLPQMSOHBI-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H39F2N7O2/c1-30(2,3)41-29(40)37-13-9-25-24(18-37)28(35-39(25)21-7-10-33-11-8-21)38-12-5-6-19-14-22(20-16-34-36(4)17-20)23(27(31)32)15-26(19)38/h14-17,21,27,33H,5-13,18H2,1-4H3
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| 化学名 |
tert-butyl 3-[7-(difluoromethyl)-6-(1-methylpyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-1-piperidin-4-yl-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
1M HCl :~32.5 mg/mL (~57.25 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7616 mL | 8.8079 mL | 17.6159 mL | |
| 5 mM | 0.3523 mL | 1.7616 mL | 3.5232 mL | |
| 10 mM | 0.1762 mL | 0.8808 mL | 1.7616 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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