| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Mutant BRAF (including V600E, G469A, G466V, and the p61-BRAFV600E splice variant). CFT1946 is a bifunctional degradation activating compound (BiDACTM) degrader comprising a BRAF kinase domain targeting ligand linked to a cereblon ligand. It selectively degrades mutant BRAF with a DC50 of 14 nmol/L for BRAF V600E (at 24 hours). [1,2]
BRAF V600E (Class I), G469A (Class II), G466V (Class III) mutations; CRBN (cereblon). |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
BRAF V600E 降解及通路抑制：在 A375 细胞（BRAF V600E 突变体）中，CFT1946 可降解 BRAF V600E，24 小时 DC50 为 14 nmol/L，Emax 为 26%。它可抑制 ERK 磷酸化，24 小时 IC50 为 11 nmol/L，并抑制细胞增殖，96 小时 GI50 为 94 nmol/L。[1,2] 降解机制验证：CFT1946 诱导的 BRAF V600E 降解依赖于 cereblon 和蛋白酶体。降解作用可被 cereblon 配体、CUL4 E3 连接酶抑制剂 MLN4924 或蛋白酶体抑制剂硼替佐米竞争性抑制。[2]
对非 V600 突变体的活性：CFT1946 可降解 BRAF G469A（II 类）、G466V（III 类）突变体以及 p61-BRAFV600E 剪接变体（如在 HEK293T 细胞的异源表达系统中所示）。在 BRAF G466V 杂合子肺癌细胞系 H1666 中，CFT1946 可抑制细胞增殖，而恩科拉非尼无效。[1,2] 选择性：CFT1946 对 BRAF V600E 具有极高的选择性。 A375细胞的蛋白质组分析表明，该降解选择性仅限于BRAF V600E突变体，对野生型BRAF或CRAF无影响。在HepG2细胞（野生型BRAF）中，GI50 > 10 μmol/L，且在KRAS突变型HCT116细胞中无活性。 [1,2] 在耐药模型中的活性：在工程化BRAF抑制剂耐药模型A375-BRAFV600E/NRASQ61K双突变细胞中，CFT1946能有效降解BRAF V600E，对pERK抑制的IC50为42 nmol/L（1小时），对细胞增殖抑制的GI50为150 nmol/L（96小时）。[2] Tagarafdeg 具有强大的体外活性，在 A375 黑色素瘤细胞中能以 14 nM 的 DC50 降解 BRAF V600E。它能选择性地降解突变型 BRAF 变体，包括 V600E、G469A 和 G466V，以及 p61-BRAFV600E 剪接变体，同时不影响野生型 BRAF 和 CRAF。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
抗肿瘤疗效：在 A375 异种移植模型（BRAF V600E）中，口服 CFT1946（10 mg/kg，每日两次）可导致肿瘤持续消退，该剂量被确定为最低有效剂量。在 BRAF 抑制剂耐药的 A375-NRAS Q61K 异种移植模型中，CFT1946 单药或与 MEK 抑制剂联合用药均显示出抑制肿瘤生长和消退的效果，其疗效优于 BRAF 抑制剂。[2]
Tagarafdeg 具有口服生物利用度，并在突变型 BRAF 驱动癌症的临床前模型中显示出体内疗效，能够抑制肿瘤生长，且对突变型 BRAF 的选择性优于野生型 BRAF。目前正在进行进一步的体内研究。 |
| 酶活实验 |
BRAF激酶抑制常数：通过激酶活性测定，测得CFT1946对BRAF V600E的抑制常数（Ki）为0.1 nmol/L。[2]
Cereblon结合亲和力：采用荧光偏振法测得CFT1946与Cereblon的解离常数（Kd）为11 nmol/L。[2] 不适用；作为一种完整的 PROTAC/BiDAC 降解剂，其与突变 BRAF 和 cereblon 的结合通常使用表面等离子共振等生化方法进行评估，然后进行功能性泛素化和降解测定。 |
| 细胞实验 |
HiBiT降解实验：将表达HiBiT标记的BRAF V600E的细胞系用不同浓度的CFT1946处理。裂解后，测量发光值以定量蛋白质水平，用于计算DC50和Emax。[2]
细胞增殖抑制实验：将A375、HCT116和H1666等细胞系接种于培养板中，并用不同浓度的CFT1946处理96小时。评估细胞活力以计算GI50值。[1,2] 蛋白质印迹分析：裂解用CFT1946处理的细胞，并使用特异性抗体检测BRAF V600E、pERK和总ERK的蛋白水平，以评估靶标降解和下游信号通路抑制情况。 [2]作用机制验证：用CFT1946单独处理A375细胞，或与cereblon配体MLN4924或硼替佐米联合处理。通过Western blot分析BRAF V600E水平以确认其作用机制。[2] Tagarafdeg 在体外使用 A375 (BRAF V600E) 和其他 BRAF 突变细胞系进行评估。DC50 值通过蛋白质印迹法测定化合物处理后 BRAF 蛋白水平来确定。抗增殖作用通过细胞活力检测进行评估，通常显示其对 BRAF 突变驱动的细胞生长具有强效抑制作用。 |
| 动物实验 |
体内疗效研究（A375异种移植瘤）：将A375细胞皮下植入小鼠体内。当肿瘤达到一定大小后，将小鼠随机分组，并分别给予不同剂量的CFT1946（包括10 mg/kg）每日两次口服治疗。测量肿瘤体积以评估抗肿瘤活性并确定最小有效剂量。[2]
体内疗效研究（耐药模型）：将A375-NRASQ61K细胞皮下植入小鼠体内。当肿瘤达到一定大小后，将小鼠随机分组，并分别给予CFT1946单独或联合MEK抑制剂每日两次口服治疗。测量肿瘤体积以评估耐药模型中的疗效。 [2]体内药代动力学研究：在小鼠和大鼠中，分别静脉注射或口服给予CFT1946。采集血样，并采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)分析血浆药物浓度，以计算药代动力学参数。[2] 在携带 BRAF V600E 突变肿瘤的小鼠异种移植模型中评估了其体内疗效。口服 Tagarafdeg 通常可显著抑制肿瘤生长并降解靶点，且对野生型 BRAF 具有良好的选择性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
小鼠药代动力学：CFT1946 在小鼠体内的观察清除率 (CLobs) 为 0.8 mL/min/kg，口服生物利用度 (F%) 为 89%。[2]
大鼠药代动力学：CFT1946 在大鼠体内的观察清除率 (CLobs) 为 0.5 mL/min/kg，口服生物利用度 (F%) 为 89%。[2] Tagarafdeg 是一种口服制剂，具有良好的生物利用度。标准储存条件：粉末，-20℃。分子式和分子量可向生产商咨询。该化合物在推荐的储存条件下稳定，可用于研究用途。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
根据提供的临床前数据（AACR 2022摘要和C4 Therapeutics的报告），Tagarafdeg (CFT1946) 的具体毒性或毒代动力学参数（例如最大耐受剂量、器官特异性毒性或血浆蛋白结合率）尚未公布。现有信息主要集中于其良好的药代动力学特征和耐受性，这得益于其已进入临床试验阶段。关键指标包括其高口服生物利用度（小鼠和大鼠均为89%）、低体内清除率（小鼠为0.8 mL/min/kg，大鼠为0.5 mL/min/kg）以及被描述为“平衡”的临床前特征，这些都支持其进入针对BRAF V600X驱动型癌症患者的I期临床试验，包括对既往BRAF抑制剂治疗耐药的患者。
本产品仅供研究使用，不可用于人体临床或治疗用途。操作时应遵循化学试剂的标准安全操作规程。本化合物未获准用于临床。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
背景及作用机制：BRAF激酶是MAPK信号通路中的关键节点，约8%的人类癌症中存在BRAF突变。目前已获批准的BRAF抑制剂（例如维莫非尼、达拉非尼、恩科拉非尼）对V600突变有效，但通常在一年内出现耐药性，且对非V600 BRAF突变体（II类和III类）无效。CFT1946是一种双功能降解激活化合物（BiDACTM），它能将cereblon募集到BRAF上，诱导突变型BRAF蛋白（包括V600E、G469A、G466V和剪接变体）的泛素化和蛋白酶体降解。这种降解策略避免了野生型RAF的矛盾激活，并可能克服多种耐药机制。 [1,2]
临床开发：基于其令人鼓舞的临床前活性、选择性和药代动力学特征，CFT1946已进入针对BRAF V600X驱动型癌症患者和对抑制剂耐药的BRAF V600X驱动型癌症患者的I期临床试验。[2] Tagarafdeg 代表了一类新型的突变选择性降解剂，靶向 BRAF V600E，这是黑色素瘤和其他癌症中常见的驱动突变，通过降解突变蛋白并有可能克服耐药机制，与传统的 BRAF 抑制剂相比具有潜在优势。 |
| 分子式 |
C45H49F2N11O9S
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|---|---|
| 分子量 |
958.000674962997
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| 精确质量 |
957.34
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| 元素分析 |
C, 56.42; H, 5.16; F, 3.97; N, 16.08; O, 15.03; S, 3.35
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| CAS号 |
2882165-79-7
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| PubChem CID |
166168413
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| LogP |
2.7
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| tPSA |
244
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
17
|
| 可旋转键数目(RBC) |
11
|
| 重原子数目 |
68
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| 分子复杂度/Complexity |
2110
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CN1N=C(N2CCC(NC2=O)=O)C2=CC(=C(N3CCC(CC3)(O)CC(N3CCC4(OC[C@H](N5C=NC6=CC=C(C=C6C5=O)OC5C(=CC=C(C=5C#N)NS(=O)(=O)N(C)CC)F)C4)CC3)=O)C=C21)F
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| InChi Key |
OCDRMYDQTIPVOI-HHHXNRCGSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C45H49F2N11O9S/c1-4-53(2)68(64,65)52-35-8-6-32(46)40(31(35)24-48)67-28-5-7-34-29(19-28)42(61)58(26-49-34)27-22-45(66-25-27)12-17-56(18-13-45)39(60)23-44(63)10-15-55(16-11-44)37-21-36-30(20-33(37)47)41(51-54(36)3)57-14-9-38(59)50-43(57)62/h5-8,19-21,26-27,52,63H,4,9-18,22-23,25H2,1-3H3,(H,50,59,62)/t27-/m1/s1
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| 化学名 |
(3R)-3-[6-[2-cyano-3-[[ethyl(methyl)sulfamoyl]amino]-6-fluorophenoxy]-4-oxoquinazolin-3-yl]-8-[2-[1-[3-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-yl)-5-fluoro-1-methylindazol-6-yl]-4-hydroxypiperidin-4-yl]acetyl]-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decane
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| 别名 |
CFT1946; CFT 1946; 2882165-79-7; CFT-1946; N'-[2-Cyano-4-fluoro-3-[[3-[(3R)-8-[2-[1-[5-fluoro-1-methyl-3-(tetrahydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1H-indazol-6-yl]-4-hydroxy-4-piperidinyl]acetyl]-1-oxa-8-azaspiro[4.5]dec-3-yl]-3,4-dihydro-4-oxo-6-quinazolinyl]oxy]phenyl]-N-ethyl-N-methylsulfamide;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： (1). 本产品在运输和储存过程中需避光。 (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO :~100 mg/mL (~104.38 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.0438 mL | 5.2192 mL | 10.4384 mL | |
| 5 mM | 0.2088 mL | 1.0438 mL | 2.0877 mL | |
| 10 mM | 0.1044 mL | 0.5219 mL | 1.0438 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05668585
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