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Tagarafdeg (CFT1946)

别名: CFT1946; CFT 1946; 2882165-79-7; CFT-1946; N'-[2-Cyano-4-fluoro-3-[[3-[(3R)-8-[2-[1-[5-fluoro-1-methyl-3-(tetrahydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1H-indazol-6-yl]-4-hydroxy-4-piperidinyl]acetyl]-1-oxa-8-azaspiro[4.5]dec-3-yl]-3,4-dihydro-4-oxo-6-quinazolinyl]oxy]phenyl]-N-ethyl-N-methylsulfamide;
目录号: V82996 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Tagarafdeg (CFT1946)是一种口服生物活性、选择性 BRAF 激酶靶向配体。
Tagarafdeg (CFT1946) CAS号: 2882165-79-7
产品类别: PROTAC Linkers
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
Tagarafdeg (CFT1946)是一种口服生物活性、选择性 BRAF 激酶靶向配体。 CFT1946 是突变体 BRAFV600E、G469A、G466V 和 p61-BRAFV600E 的降解剂。 CFT1946可用于肿瘤研究。
Tagarafdeg (CFT1946) 是一种口服有效的异双功能蛋白降解剂，靶向v-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1 (BRAF) 突变体V600E，具有潜在抗肿瘤活性。Tagarafdeg由cereblon (CRBN) 结合部分和BRAF V600E结合部分构成。口服给药后，Tagarafdeg通过其BRAF V600E结合部分靶向并结合BRAF V600E蛋白。与BRAF V600E结合后，其CRBN结合部分进一步与CRBN（CRL4-CRBN E3泛素连接酶复合物的组分）结合，从而诱导BRAF V600E的泛素化并最终通过蛋白酶体途径降解。这一作用可抑制表达BRAF V600E的肿瘤细胞中过度激活的MAPK信号通路，进而减少肿瘤细胞增殖。BRAF属于raf/mil家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在调节MAP激酶/ERKs信号通路中发挥关键作用。第600位氨基酸由缬氨酸替换为谷氨酸 (V600E) 是BRAF基因最主要的突变形式，其产物BRAF V600E具有显著升高的激酶活性，导致MAPK信号通路过度激活。
生物活性&实验参考方法
靶点
Mutant BRAF (including V600E, G469A, G466V, and the p61-BRAFV600E splice variant). CFT1946 is a bifunctional degradation activating compound (BiDACTM) degrader comprising a BRAF kinase domain targeting ligand linked to a cereblon ligand. It selectively degrades mutant BRAF with a DC50 of 14 nmol/L for BRAF V600E (at 24 hours). [1,2]
体外研究 (In Vitro)
BRAF V600E降解与通路抑制：在A375细胞（BRAF V600E突变）中，CFT1946处理24小时后，BRAF V600E蛋白的DC50为14 nmol/L，最大降解率(Emax)为26%。处理24小时后，其抑制ERK磷酸化的IC50为11 nmol/L，抑制细胞增殖的GI50为94 nmol/L（96小时）。[1,2]
降解机制验证：CFT1946诱导的BRAF V600E降解依赖于cereblon和蛋白酶体。使用cereblon配体竞争、CUL4 E3连接酶抑制剂MLN4924或蛋白酶体抑制剂bortezomib均可阻断降解。[2]
对非V600突变体的活性：CFT1946可降解BRAF G469A（II类）、G466V（III类）突变体以及p61-BRAFV600E剪接变体（在HEK293T细胞异源表达系统中验证）。在携带BRAF G466V杂合突变的肺肿瘤细胞系H1666中，CFT1946可抑制细胞增殖，而encorafenib无效。[1,2]
选择性：CFT1946对BRAF V600E具有高度选择性，在A375细胞中进行蛋白组学分析显示，其降解选择性仅限于BRAF V600E，对野生型BRAF和CRAF无影响。在野生型BRAF的HepG2细胞中，CFT1946的GI50大于10 μmol/L，表明对野生型BRAF无显著活性。在KRAS突变的HCT116细胞中亦无活性。[1,2]
耐药模型活性：在工程化的BRAF抑制剂耐药模型A375-BRAFV600E/NRASQ61K双突变细胞中，CFT1946仍能有效降解BRAF V600E，其抑制ERK磷酸化的IC50为42 nmol/L（1小时），抑制细胞增殖的GI50为150 nmol/L（96小时）。[2]
体内研究 (In Vivo)
抗肿瘤疗效：在A375异种移植瘤模型（BRAF V600E）中，口服CFT1946（10 mg/kg，每日两次）可导致肿瘤持续消退，且为最低有效剂量。在BRAFi耐药模型A375-NRASQ61K异种移植瘤中，CFT1946单药以及与MEK抑制剂联合用药均显示出肿瘤生长抑制和消退作用，疗效优于BRAF抑制剂。[2]
酶活实验
BRAF激酶抑制常数测定：通过激酶活性测定法确定CFT1946对BRAF V600E的抑制常数(Ki)为0.1 nmol/L。[2]
cereblon结合亲和力测定：通过荧光偏振法测定CFT1946与cereblon的解离常数(Kd)为11 nmol/L。[2]
细胞实验
HiBiT降解测定：使用HiBiT标签的BRAF V600E细胞系，加入不同浓度的CFT1946处理，通过检测发光强度定量蛋白水平，计算DC50和Emax值。[2]
细胞增殖抑制测定：将A375、HCT116、H1666等细胞系接种于培养板，用不同浓度的CFT1946处理96小时，通过细胞活力检测计算GI50值。[1,2]
Western Blot分析：收集经CFT1946处理的细胞裂解物，使用特异性抗体检测BRAF V600E、pERK、总ERK等蛋白水平，评估化合物对靶蛋白降解及下游信号通路的影响。[2]
作用机制验证实验：在A375细胞中，使用CFT1946单独处理或与cereblon配体、MLN4924、bortezomib共处理，通过Western Blot检测BRAF V600E水平，验证降解的机制依赖性。[2]
动物实验
体内疗效研究（A375异种移植瘤）：将A375细胞皮下植入小鼠体内。当肿瘤达到一定大小后，将小鼠随机分组，并分别给予不同剂量的CFT1946（包括10 mg/kg）每日两次口服治疗。测量肿瘤体积以评估抗肿瘤活性并确定最小有效剂量。[2]
体内疗效研究（耐药模型）：将A375-NRASQ61K细胞皮下植入小鼠体内。当肿瘤达到一定大小后，将小鼠随机分组，并分别给予CFT1946单独或联合MEK抑制剂每日两次口服治疗。测量肿瘤体积以评估耐药模型中的疗效。 [2]体内药代动力学研究：在小鼠和大鼠中，分别静脉注射或口服给予CFT1946。采集血样，并采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)分析血浆药物浓度，以计算药代动力学参数。[2]
参考文献

[1]. Preclinical evaluation of CFT1946 as a selective degrader of mutant BRAF for the treatment of BRAF driven cancers. Cancer Research, 2022, 82(12_Supplement): 2158-2158.

[2]. Yanke Liang. The Discovery and Characterization of CFT1946: A Potent, Selective, and Orally Bioavailable Degrader of Mutant BRAF for the Treatment of BRAF-driven Cancers. ANNUAL MEETING, American Association for Cancer Research, 2023.
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C45H49F2N11O9S
分子量
958.000674962997
精确质量
957.34
元素分析
C, 56.42; H, 5.16; F, 3.97; N, 16.08; O, 15.03; S, 3.35
CAS号
2882165-79-7
PubChem CID
166168413
外观&性状
Off-white to light yellow solid powder
LogP
2.7
tPSA
244
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
17
可旋转键数目(RBC)
11
重原子数目
68
分子复杂度/Complexity
2110
定义原子立体中心数目
1
SMILES
CN1N=C(N2CCC(NC2=O)=O)C2=CC(=C(N3CCC(CC3)(O)CC(N3CCC4(OC[C@H](N5C=NC6=CC=C(C=C6C5=O)OC5C(=CC=C(C=5C#N)NS(=O)(=O)N(C)CC)F)C4)CC3)=O)C=C21)F
InChi Key
OCDRMYDQTIPVOI-HHHXNRCGSA-N
InChi Code
InChI=1S/C45H49F2N11O9S/c1-4-53(2)68(64,65)52-35-8-6-32(46)40(31(35)24-48)67-28-5-7-34-29(19-28)42(61)58(26-49-34)27-22-45(66-25-27)12-17-56(18-13-45)39(60)23-44(63)10-15-55(16-11-44)37-21-36-30(20-33(37)47)41(51-54(36)3)57-14-9-38(59)50-43(57)62/h5-8,19-21,26-27,52,63H,4,9-18,22-23,25H2,1-3H3,(H,50,59,62)/t27-/m1/s1
化学名
(3R)-3-[6-[2-cyano-3-[[ethyl(methyl)sulfamoyl]amino]-6-fluorophenoxy]-4-oxoquinazolin-3-yl]-8-[2-[1-[3-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-yl)-5-fluoro-1-methylindazol-6-yl]-4-hydroxypiperidin-4-yl]acetyl]-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decane
别名
CFT1946; CFT 1946; 2882165-79-7; CFT-1946; N'-[2-Cyano-4-fluoro-3-[[3-[(3R)-8-[2-[1-[5-fluoro-1-methyl-3-(tetrahydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1H-indazol-6-yl]-4-hydroxy-4-piperidinyl]acetyl]-1-oxa-8-azaspiro[4.5]dec-3-yl]-3,4-dihydro-4-oxo-6-quinazolinyl]oxy]phenyl]-N-ethyl-N-methylsulfamide;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： (1). 本产品在运输和储存过程中需避光。  (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO :~100 mg/mL (~104.38 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.0438 mL 5.2192 mL 10.4384 mL
5 mM 0.2088 mL 1.0438 mL 2.0877 mL
10 mM 0.1044 mL 0.5219 mL 1.0438 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
A Study to Characterize the Safety, Tolerability, and Preliminary Efficacy of CFT1946 as Monotherapy and Combination Therapy in Subjects With BRAF V600 Mutant Solid Tumors
CTID: NCT05668585
Phase: Phase 1
Status: Completed
Date: 2025-11-21
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