| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
FLT-3
FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3) as a kinase inhibitor warhead. The desmorpholinyl modification may alter selectivity and potency. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
受体酪氨酸激酶FLT-3在急性髓系白血病中经常发生突变；然而，目前的小分子抑制剂在临床上的疗效有限。将FLT-3抑制剂（quizartinib）转化为蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）后，得到的化合物能够在低纳摩尔浓度下诱导FLT-3 ITD突变体的降解。此外，PROTAC抑制细胞生长的能力比单独的活性基团更强，同时对非靶向激酶的抑制作用也更弱。尽管PROTAC的激酶抑制活性略有降低，但其增强的抗增殖活性是通过增加细胞凋亡诱导实现的，这表明FLT-3 ITD蛋白具有非激酶功能。此外，PROTAC能够在体内诱导FLT-3 ITD降解。这些结果表明，FLT-3 ITD的降解可能是一种有效的治疗干预方法。[1]
去吗啉基奎扎替尼部分保留了FLT3抑制活性，但吗啉的去除可能会降低其效力，与母体奎扎替尼相比（野生型FLT3的IC50约为1-10 nM）。PEG2-COOH基团可通过酰胺键的形成与E3连接酶配体偶联。该化合物用于构建PROTACs，以降解急性髓系白血病（AML）中的FLT3。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
含有该活性基团的PROTACs已在小鼠异种移植模型中显示出FLT3的体内降解作用，从而抑制肿瘤生长。PEG2连接子提供了一个短而灵活的间隔臂。去吗啉基修饰可能提高代谢稳定性。该中间体本身并非降解剂；它必须与E3配体偶联。目前关于该中间体本身的体内数据有限。
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| 酶活实验 |
FLT3激酶抑制作用通过酶活性测定法进行测定。将重组FLT3激酶（0.5-5 nM）与ATP（10 uM）和肽底物以及不同浓度的去吗啉基奎扎替尼-PEG2-COOH（0-1000 nM）一起孵育。通过发光激酶测定法（例如ADP-Glo）检测磷酸化情况。计算IC50值。PEG2-COOH基团可能会略微降低抑制效力（IC50约为5-50 nM）。
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| 细胞实验 |
将表达 FLT3-ITD 突变的细胞（例如，MV4-11 人 AML 细胞）单独用该化合物处理，或与 PROTAC 联合用药（1-1000 nM）处理 24-72 小时。采用蛋白质印迹法检测 FLT3 磷酸化水平和总 FLT3 水平。采用 MTT 法评估细胞活力。该化合物单独使用可抑制 FLT3 但不诱导其降解；而 PROTAC 则可诱导其降解。
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| 动物实验 |
本研究在MV4-11异种移植小鼠模型中评估了源自该弹头的PROTAC的体内疗效。PROTAC（10-50 mg/kg，静脉注射或腹腔注射）给药。测量肿瘤体积。采用Western blot法检测肿瘤裂解液中FLT3的降解情况。未单独给药该中间体。对PROTAC的药代动力学特征（t1/2、Cmax、AUC）进行了表征。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
分子量：约 600-700 g/mol。PEG2 间隔基（分子量约 88）略微提高了水溶性。羧酸基团使其能够与含胺的 E3 配体偶联。该化合物在 -20℃ 下稳定。目前尚无该中间体的药代动力学数据；它仅用作合成砌块。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Quizartinib及其衍生物在治疗剂量下通常耐受性良好，但在高浓度下可能导致QTc间期延长。去吗啉基修饰可能降低这种风险。急性毒性研究有限。应遵循激酶抑制剂的标准安全预防措施。该化合物仅供研究使用，不得用于人体治疗。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
该化合物是FLT3靶向PROTACs的研究中间体。Quizartinib是一种强效FLT3抑制剂，已在部分地区获批用于治疗复发/难治性FLT3-ITD AML。吗啉基是其常见结构特征；去吗啉基类似物用于探索构效关系。PEG2-COOH活性基团可与VHL或cereblon配体偶联，生成FLT3降解剂，从而可能克服耐药突变。
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| 分子式 |
C30H33N5O7S
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|---|---|
| 分子量 |
607.677325963974
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| 精确质量 |
607.21
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| CAS号 |
2292116-14-2
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| PubChem CID |
154729642
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
5.2
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| tPSA |
178
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
10
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| 可旋转键数目(RBC) |
14
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| 重原子数目 |
43
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| 分子复杂度/Complexity |
918
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC(C)(C)C1=CC(=NO1)NC(=O)NC2=CC=C(C=C2)C3=CN4C5=C(C=C(C=C5)OCCOCCOCCC(=O)O)SC4=N3
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| InChi Key |
BMRGZWDBDUKFLR-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H33N5O7S/c1-30(2,3)25-17-26(34-42-25)33-28(38)31-20-6-4-19(5-7-20)22-18-35-23-9-8-21(16-24(23)43-29(35)32-22)41-15-14-40-13-12-39-11-10-27(36)37/h4-9,16-18H,10-15H2,1-3H3,(H,36,37)(H2,31,33,34,38)
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| 化学名 |
3-[2-[2-[2-[4-[(5-tert-butyl-1,2-oxazol-3-yl)carbamoylamino]phenyl]imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-6-yl]oxyethoxy]ethoxy]propanoic acid
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| 别名 |
Desmorpholinyl Quizartinib-PEG2-COOH; 2292116-14-2; 3-(2-(2-((2-(4-(3-(5-(tert-Butyl)isoxazol-3-yl)ureido)phenyl)benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol-7-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)propanoic acid;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6456 mL | 8.2280 mL | 16.4560 mL | |
| 5 mM | 0.3291 mL | 1.6456 mL | 3.2912 mL | |
| 10 mM | 0.1646 mL | 0.8228 mL | 1.6456 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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