Avilamycin A   中文名称: 阿维拉霉素A

吸收、分布和排泄
(14)C-阿维拉霉素以60-80 ppm（推荐使用量的1.5-2倍）的水平饲喂生长猪，并测定组织中的放射性(RA)。在实际零停药期，饲喂60 ppm均匀标记的(U-14)C-阿维拉霉素14天的猪，其肌肉、肝脏、肾脏和脂肪中的RA残留量分别为0.14、0.66、0.34和0.55 ppm。饲喂80 ppm二氯异维拉霉素标记的(14)C-阿维拉霉素的猪，其残留量降低了3-5倍，表明大部分残留物来源于阿维拉霉素的寡糖部分。肝脏和粪便中的主要代谢物是氟酸。饲喂(U-14)C-阿维拉霉素的猪脂肪中大部分RA存在于脂肪酸中。(14)C-阿维拉霉素在猪体内排泄迅速且几乎定量，5%的剂量在小鼠体内排出，其余部分在粪便中排出。(14)C-阿维拉霉素在大鼠体内的排泄模式和代谢特征与猪相似。
7头雌性和4-5头雄性育成猪（体重7-12 kg）饲喂含20 mg/kg阿维拉霉素的标准日粮，阿维拉霉素以三种不同形式（结晶型、微粉化型和非微粉化型）存在，饲喂6天。通过气相色谱分析测定，饲喂结晶型、微粉化型和非微粉化型阿维拉霉素的猪的粪便中微生物活性残留物分别占阿维拉霉素及其降解产物残留量的2.0%、4.5%和15.0%。饲喂结晶型、微粉化型和非微粉化型阿维拉霉素的猪，其粪便中微生物活性残留物的平均含量分别为每克0.94、2.28和8.45微克。气相色谱分析法测定了阿维拉霉素及其水解产物（包括DIA）的总残留量，结果表明，饲喂结晶型、微粉化型和非微粉化型阿维拉霉素的猪，其粪便中阿维拉霉素的含量分别为每克43.3、40.1和43.4微克。
……两头体重约40公斤的杂交母猪，每天两次饲喂0.9公斤含有未标记阿维拉霉素（活性浓度为每公斤60毫克）的饲料，持续7天。每头猪在饲喂未标记药物后，一次性摄入120毫克(14)C-阿维拉霉素（9.3 kBq/mg），该药物混入450克饲料中。食用含(14)C-阿维拉霉素的饲料后，再给每头猪饲喂450克未添加药物的饲料。之后，在整个实验期间，雌性猪每天两次饲喂0.9公斤未添加药物的饲料。两头猪体内大部分(14)C残留物在前4天内排出，其中超过91%在第2天和第3天排出。尿液中(14)C残留物的排泄高峰出现在前24小时的收集期内，两头猪的回收率分别为2.75%和3.30%。在9天的收集期内，两头猪分别排出了总给药剂量的96.9%和99.0%。平均而言，93.4%的排泄剂量存在于粪便中，4.54%存在于尿液中。
六只雄性和六只雌性7周龄肉鸡（哈伯德-白山杂交品种）饲喂标准肉鸡育肥日粮，日粮中添加14.16 mg (14)C-阿维拉霉素/kg（相当于日粮中阿维拉霉素活性为15 mg/kg），分别饲喂4天、7天或10天。在整个给药阶段，试验鸡自由采食含药日粮。在每个给药期结束时，分别随机选取两只雄性和两只雌性鸡，禁食禁水6小时，然后采集肌肉、肝脏、腹部脂肪、肾脏和皮下脂肪皮肤样本进行放射化学分析。在所有采样时间点，肌肉和肾脏中的放射性残留水平分别低于0.008 μg/g和0.024 μg/g的检测限。给药7天后，肝脏中的平均峰值浓度达到0.039 μg/g。给药10天后，皮肤、肝脏和脂肪中的平均总放射性残留量（以阿维拉霉素当量表示）分别为0.018、0.022和0.024 μg/g。给药开始后4-7天内，所有组织中的放射性浓度均达到稳态。
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代谢/代谢物
六只大鼠（三只雄性，三只雌性）饲喂含有均匀放射性标记的¹⁴C-阿维拉霉素的饲料，浓度为550 mg/kg饲料，持续4.5天。在给药期间收集尿液和粪便，并在停药时收集肝脏。阿维拉霉素A约占粪便放射性的19%。粪便样本中存在三种主要代谢物，均源自阿维拉霉素的寡糖和尤里酸部分。粪便中最丰富的代谢物是黄酮酸（代谢物B）。黄酮酸相对不稳定，易转化为黄酮内酯（代谢物A）。
对从26个商业肉鸡养殖场和22个商业火鸡养殖场分离的产气荚膜梭菌菌株，测定了8种抗生素和2种抗球虫药的最低抑菌浓度（MIC）。分离株取自养殖场或加工厂禽类的肠道，采用标准培养和鉴定技术。采用微量肉汤稀释法测定每种化合物的MIC。大多数鸡源分离株对替米考星、泰乐菌素和维吉尼亚霉素的最低抑菌浓度（MIC）在2-16 mg/L范围内，而对阿维拉霉素、阿伏帕星、莫能菌素、那拉辛和青霉素的MIC≤1 mg/L。大多数鸡源菌株的MIC较高（≥64 mg/L），且似乎对杆菌肽和林可霉素耐药。大多数火鸡源分离株对杆菌肽、替米考星、泰乐菌素和维吉尼亚霉素的MIC在2-16 mg/L范围内，部分菌株对阿维拉霉素、阿伏帕星、莫能菌素、那拉辛和青霉素的MIC≤1 mg/L。一些火鸡源分离株对林可霉素的MIC≥64 mg/L。未尝试将农场使用的特定抗生素与抗生素敏感性试验结果关联起来。
……九头杂交猪（五头公猪，四头母猪），每头体重约44公斤，饲喂日粮，日粮中含有76.19毫克/公斤的¹⁴C-阿维拉霉素（相当于日粮中阿维拉霉素活性为80毫克/公斤），每隔12小时饲喂一次，持续4天、7天或10天。……在肝脏和粪便提取物中观察到的一种主要代谢物是氟酸，它是阿维拉霉素C环和D环之间邻位酯键断裂的产物。氟酸占尿液和粪便中放射性残留总量的40-50%，占肝脏中放射性残留总量的15-20%。
阿维拉霉素在猪体内吸收不良，并在肠道内广泛代谢。猪粪中仅约8%的总放射性归因于母体阿维拉霉素。代谢物存在于肝脏中，而在其他组织中未检测到。主要代谢物是氟苯酸，占尿液和粪便中总放射性残留的40-50%，占肝脏中残留的15-20%。肝脏中未检测到具有微生物活性的残留物。由于阿维拉霉素在动物体内高度代谢或降解，因此不太可能在经治疗动物排泄后在环境中持久存在。

毒性概述
鉴定和用途：阿维拉霉素是一种主要针对革兰氏阳性菌的抗生素，包括芽孢杆菌属、梭菌属、牛棒状杆菌、肠球菌属、乳杆菌属、单核细胞增生李斯特菌、藤黄微球菌、金黄色葡萄球菌和链球菌属。阿维拉霉素拟用作兽药，用于鸡、火鸡、猪和兔，以控制细菌性肠道感染。人类暴露和毒性：阿维拉霉素可能刺激眼睛，并可能在对阿维拉霉素过敏者中引起过敏反应。动物研究：已采用多种给药途径在小鼠、大鼠和兔中评估了阿维拉霉素的急性毒性。阿维拉霉素的急性腹腔内毒性比其口服或皮肤毒性更为严重。然而，腹腔内给药后观察到的死亡主要归因于腹腔内未吸收的阿维拉霉素引起的炎症反应，而非阿维拉霉素本身的毒性。小鼠连续28天饲喂添加了阿维拉霉素的颗粒饲料，添加量分别为0、30、300或3000 mg/kg（以阿维拉霉素活性计）/kg饲料。结果显示，每日饲喂450 mg/kg体重（以阿维拉霉素活性计）的雄性小鼠的采食量和体重略有增加。在另一项研究中，大鼠连续2周饲喂添加了0%、4%、6%或10%（以阿维拉霉素活性计）的干燥发酵产物的饲料。唯一与治疗相关的发现是尿液导致粪便托盘呈棕色至黑色，尽管膀胱内或刚排出的尿液呈黄色。将阿维拉霉素（菌丝饼状，活性7.83%）以0、30、300和3000 mg/kg的剂量添加到猪的日粮中，持续21周，之后进行4周的停药期。一些血液生化指标，例如γ-谷氨酰转移酶（GGT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、钠和无机磷，与对照值相比有所变化，但这些变化幅度较小，且均在正常范围内。在一项为期两年的实验中，雄性和雌性大鼠幼崽在整个研究期间分别饲喂不同剂量的阿维拉霉素（源自活性为7%的菌丝饼），剂量分别为0、30、300或3000 mg/kg（以活性计），以及纯阿维拉霉素，剂量为3000 mg/kg（以活性计）。这些幼崽的母鼠在实验前一周饲喂相同剂量的阿维拉霉素（0、30、300或3000 mg/kg），然后进行交配，并在妊娠和哺乳期间继续接受上述处理。死亡率为58-78%，各处理组之间无显著差异。在第13、26、52和78周，雄性大鼠在每日摄入15和150 mg/kg体重的阿维拉霉素（阿维拉霉素来源于菌丝饼）时，凝血时间显著缩短，且呈剂量依赖性。然而，在最后两个采样时间点（第104和112周），凝血时间恢复正常。在每日摄入15和150 mg/kg体重的阿维拉霉素（来源于菌丝饼）的雄性大鼠中，胰腺外分泌腺瘤的发生率略有增加，但差异无统计学意义。此外，在每日摄入15和150 mg/kg体重的阿维拉霉素（来源于菌丝饼）的雄性大鼠中，甲状腺滤泡旁细胞癌的发生率也略有升高，但差异无统计学意义。在菌丝饼剂量为1.5 mg/kg体重/天，纯阿维拉霉素剂量为150 mg/kg体重/天时，均未发现甲状腺滤泡旁细胞癌。妊娠兔分别以0、250、716和2000 mg/kg体重的剂量，通过灌胃给予干燥的阿维拉霉素发酵产物（活性为17.8%）。低剂量组有两只兔发生流产，中剂量组和高剂量组各有一只兔发生流产。除一只兔外，其余所有流产兔在流产前均出现腹泻或厌食。所有治疗组流产发生率均较低，被认为是母体毒性的继发性后果。在沙门氏菌TA98、TA100、TA1535、TA1537、TA1538、G46、C3076和D3052菌株以及大肠杆菌WP2和WP2uvrA菌株的反向突变试验中，无论是否激活S9蛋白，阿维拉霉素均未表现出致突变性。此外，在利用成年大鼠原代肝细胞进行的DNA修复试验、利用L5178Y小鼠淋巴瘤细胞进行的正向突变试验以及利用中国仓鼠卵巢细胞进行的染色体畸变试验中，无论是否激活S9蛋白，阿维拉霉素均未表现出任何遗传毒性。在对口服阿维拉霉素的中国仓鼠骨髓进行的姐妹染色单体交换试验以及对阿维拉霉素处理的小鼠骨髓进行的微核试验中，阿维拉霉素均未显示出致突变性。

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非人类毒性值
小鼠（雌性）腹腔注射LD50：1798.9 mg/kg 体重
小鼠（雄性）腹腔注射LD50：3435.1 mg/kg 体重
大鼠（雌性）腹腔注射LD50：3114.5 mg/kg 体重
大鼠（雄性）腹腔注射LD50：2319.3 mg/kg 体重
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[1].Novel avilamycin derivatives with improved polarity generated by targeted gene disruption. Chem Biol. 2004 Oct;11(10):1403-11.

另见：阿维拉霉素；莫能菌素（成分）；阿维拉霉素；那拉辛（成分）；阿维拉霉素；盐霉素钠（成分）……查看更多……

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作用机制
抗生素生长促进剂阿维拉霉素通过与细菌核糖体结合来抑制蛋白质合成。本文进一步表征了其在大肠杆菌核糖体上的结合位点。该药物与23S rRNA的V结构域相互作用，在核苷酸A2482和A2534处留下化学标记。对阿维拉霉素耐药的嗜盐杆菌（Halobacterium halobium）细胞进行筛选，发现其23S rRNA的螺旋89存在突变。此外，先前已证实可赋予对埃维霉素耐药性的螺旋89和91的突变，也会导致对阿维拉霉素的交叉耐药性。这些数据表明，阿维拉霉素的结合位点位于23S rRNA上，靠近A位点tRNA的肘部。据推测，阿维拉霉素与核糖体A位点的核糖体相互作用，干扰起始因子IF2和tRNA的结合，其作用方式与埃维霉素类似。

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治疗用途
抗菌剂
兽药：阿维拉霉素主要对革兰氏阳性菌有效，包括芽孢杆菌属、梭菌属、牛棒状杆菌、肠球菌属、乳杆菌属、单核细胞增生李斯特菌、藤黄微球菌、金黄色葡萄球菌和链球菌属。阿维拉霉素是一种兽药，适用于鸡、火鸡、猪和兔，用于控制细菌性肠道感染。
药物（兽用）：用于降低断奶仔猪群体中致病性大肠杆菌引起的腹泻的发生率和总体严重程度。/美国产品标签包含/

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药物警告
尚未证实阿维拉霉素对用药前已出现腹泻临床症状的猪有效。阿维拉霉素对用于繁殖的猪的安全性尚未确定。
为确保合理使用猪用抗菌药物，请勿给14周龄及以上的猪使用。请勿让猪终生饲喂含阿维拉霉素的药用饲料超过42天。

C61H88CL2O32

1404.24

1402.46

69787-79-7

71674

Colorless, needle-shaped crystals from acetone-ether

188-189.5 °C
Colorless needles from chloroform/petroleum ether; MW: 1404.25; MP: 181-182 °C (1-2.H2O). UV max (methanol): 227, 286 nm (log epsilon 4.12, 3.33) /Avilamycin A/

1.052

384.88

6

32

20

95

2660

29

C[C@@H]1[C@H]([C@@H](C[C@@H](O1)O[C@@H]2[C@H](OC3(C[C@H]2O)O[C@@H]4[C@H](O[C@H](C[C@]4(O3)C)O[C@@H]5[C@H]([C@@H](O[C@@H]([C@@H]5OC)C)O[C@@H]6[C@H](O[C@H]([C@H]([C@H]6O)OC)OC7[C@@H]([C@H]8[C@H](CO7)O[C@@]9(O8)[C@H]1[C@H]([C@@]([C@H](O9)C)(C(=O)C)O)OCO1)OC(=O)C(C)C)COC)O)C)C)O)OC(=O)C1=C(C(=C(C(=C1OC)Cl)O)Cl)C

XIRGHRXBGGPPKY-OTPQUNEMSA-N

InChI=1S/C61H88Cl2O32/c1-21(2)53(70)87-49-45-32(92-61(93-45)52-51(78-20-79-52)60(72,27(8)64)28(9)91-61)19-77-56(49)89-57-48(76-14)39(68)44(31(83-57)18-73-11)88-55-40(69)47(43(74-12)24(5)82-55)85-34-17-58(10)50(26(7)81-34)94-59(95-58)16-30(66)42(25(6)90-59)84-33-15-29(65)41(23(4)80-33)86-54(71)35-22(3)36(62)38(67)37(63)46(35)75-13/h21,23-26,28-34,39-45,47-52,55-57,65-69,72H,15-20H2,1-14H3/t23-,24-,25-,26-,28-,29-,30-,31-,32+,33+,34+,39+,40-,41-,42-,43+,44-,45-,47-,48+,49-,50-,51-,52-,55+,56?,57+,58-,59?,60+,61-/m1/s1

[(2R,3S,4R,6S)-6-[(2'R,3'S,3aR,4R,4'R,6S,7aR)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-6-[(2R,3aS,3'aR,6'R,7R,7'S,7aR,7'aR)-7'-acetyl-7'-hydroxy-6'-methyl-7-(2-methylpropanoyloxy)spiro[4,6,7,7a-tetrahydro-3aH-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran-2,4'-6,7a-dihydro-3aH-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-6-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-3-hydroxy-5-methoxy-6-methyloxan-4-yl]oxy-4'-hydroxy-2',4,7a-trimethylspiro[3a,4,6,7-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran-2,6'-oxane]-3'-yl]oxy-4-hydroxy-2-methyloxan-3-yl] 3,5-dichloro-4-hydroxy-2-methoxy-6-methylbenzoate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

Typically soluble in DMSO (e.g. 10 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。