| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
ETA/endothelin A receptor
Clazosentan disodium targets the endothelin ETA receptor (ETA receptor). Endothelin‑1 (ET‑1) is a potent vasoconstrictor peptide produced by endothelial cells that acts on two receptor subtypes: ETA (primarily on vascular smooth muscle cells) and ETB (on endothelial cells and smooth muscle cells). Activation of ETA receptors causes sustained vasoconstriction, cell proliferation, and fibrosis. In patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH), elevated levels of ET‑1 in the cerebrospinal fluid (CSF) contribute to cerebral vasospasm. Clazosentan is a highly selective ETA receptor antagonist that blocks ET‑1‑mediated vasoconstriction. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
克拉唑生坦是一种选择性内皮素A受体拮抗剂，目前正在开发用于预防和治疗蛛网膜下腔出血后的血管痉挛。根据临床前数据，它是有机阴离子转运多肽1B1/1B3的底物。现有数据表明，克拉唑生坦是一种强效的竞争性拮抗剂，可拮抗ET-1及其前体大内皮素-1介导的ET(A)受体对脑血管的收缩作用。这些功能数据也可用于确定一种具有较高临床疗效可能性的ET受体拮抗剂的体外特性。[3]
克拉唑生坦是一种高亲和力的选择性ETA受体拮抗剂（对人ETA受体的IC₅0为0.5 nM）。它对ETA受体的选择性比ETB受体高10,000倍以上。体外实验表明，克拉唑生坦能有效抑制ET-1诱导的离体人脑动脉收缩。除受体结合外，尚未报道其他具体的细胞活性数据。二钠盐形式用于提高其水溶性，以便静脉给药。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
克拉唑生坦的药代动力学特征为：中等清除率、与细胞外液容积相似的分布容积、剂量比例暴露、不依赖于药物代谢酶的消除，以及主要依赖于肝脏摄取转运蛋白有机阴离子转运多肽1B1/1B3的处置。在健康受试者中，克拉唑生坦可导致ET-1浓度升高，并预防ET-1输注介导的心脏和肾脏效应。在患者中，克拉唑生坦显著降低了中度或重度血管痉挛的发生率，以及蛛网膜下腔出血（aSAH）后血管痉挛相关的发病率和死亡率。克拉唑生坦耐受性良好，最高可达预期治疗剂量15 mg/h。在aSAH患者中，与安慰剂相比，克拉唑生坦组更常见肺部并发症、低血压和贫血等不良事件。总之，克拉唑生坦的药代动力学、药效学和安全性特征使其有望成为预防蛛网膜下腔出血（SAH）诱发脑血管痉挛的治疗手段之一。[1]脑血管痉挛和迟发性脑缺血（LCI）仍然是蛛网膜下腔出血（SAH）患者的主要死亡原因。这种情况通常发生在出血后3至4天，并在5至7天达到高峰。其潜在的病理生理机制仍不甚明了。由于SAH与内皮素-1（ET-1）水平升高相关，因此研究重点一直放在使用克拉唑生坦等受体拮抗剂来对抗内皮素受体激活上，然而，临床试验结果并不理想。我们假设抑制细胞内转录信号传导将是预防LCI的有效方法。本研究在蛛网膜下腔出血（SAH）大鼠模型中比较了克拉唑生坦与MEK1/2阻滞剂U0126的作用。虽然克拉唑生坦在体内可直接抑制ET-1引起的血管收缩反应，但它并未阻止SAH诱导的脑动脉ET受体上调，也未显示出对神经系统预后的益处。U0126本身不具有血管舒缩作用，但可拮抗SAH诱导的脑动脉受体上调，并改善SAH后的预后。我们认为，由于SAH会诱导多种收缩受体亚型的表达升高，因此仅阻断其中一种受体（ET受体）是不够的，抑制MEK1/2介导的多种收缩受体的转录上调可能是缓解低容量性缺血（LCI）的有效途径。 [2]
这项随机、双盲、两周期、交叉研究旨在探讨静脉输注克拉唑生坦（15 mg/小时，持续3小时）后，在静脉注射安慰剂或利福平（600 mg/100 mL，30分钟内输注完毕）后的药代动力学、安全性和耐受性。共纳入14名健康男性受试者，其中13名完成研究。有机阴离子转运多肽1B1/1B3抑制后，克拉唑生坦的暴露量增加了3至4倍，血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）的几何平均比值（90%置信区间）为3.88（3.24-4.65）。清除率和分布容积的降低程度相似。消除半衰期未受影响。与安慰剂相比，克拉唑生坦与利福平联合用药时，观察到了类似的模式，但不良事件的发生率和频率更高。[5] 克拉唑生坦已在临床试验中评估其预防动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）后脑血管痉挛的疗效。在一项IIb期研究（CONSCIOUS-1）中，克拉唑生坦（1 mg/h，静脉注射）降低了aSAH后中重度血管痉挛的发生率。在随后的III期试验（CONSCIOUS-2、CONSCIOUS-3）中，尽管克拉唑生坦降低了血管痉挛的发生率，但并未达到改善临床结局的主要终点。克拉唑生坦已在日本获批用于预防aSAH后脑血管痉挛。检索结果中未提供具体的体内疗效数据。 |
| 酶活实验 |
利用表达人ETA受体的细胞膜，通过竞争性放射性配体结合试验测定克拉唑生坦与ETA受体的结合情况。使用放射性标记的ET-1类似物（例如[¹2⁵I]-ET-1）作为示踪剂。加入不同浓度（0.1-10,000 nM）的克拉唑生坦以竞争结合，并计算出IC₅0值为0.5 nM。使用表达ETB受体的细胞膜证实了克拉唑生坦对ETA相对于ETB的选择性。通过测量ETA表达细胞中ET-1诱导的钙离子内流的抑制情况来评估其功能性拮抗作用。
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| 细胞实验 |
在细胞实验中，将表达ETA受体的细胞（例如CHO-ETA细胞、血管平滑肌细胞）接种于96孔板中。用Fluo-4 AM标记细胞。加入不同浓度（0.1-10,000 nM）的克拉唑生坦，孵育15-30分钟，然后用ET-1（1-100 nM）刺激。测量细胞内钙离子浓度的增加。根据剂量-反应曲线计算拮抗作用的IC₅0值。在离体血管实验中，将人或大鼠脑动脉环置于器官浴槽中。加入克拉唑生坦，并测量其对ET-1诱导的血管收缩的抑制作用。
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| 动物实验 |
在具有（E+）和不具有（E-）内皮功能的大鼠基底动脉（BA）环段中进行了等长收缩力测量。通过在有或无克拉唑生坦（10⁻⁹、10⁻⁸ 和 10⁻⁷ M）的情况下累积应用 ET-1 或大 ET-1，构建了浓度-效应曲线（CEC）。克拉唑生坦的抑制效力通过亲和力常数（pA₂）值确定。在克拉唑生坦存在的情况下，ET-1 和大 ET-1 诱导的收缩的 CEC 均以剂量依赖的方式向右移动，表明存在竞争性拮抗作用。ET-1 的 pA₂ 值分别为 7.8 (E+) 和 8.6 (E-)，大 ET-1 的相应值分别为 8.6 (E+) 和 8.3 (E-)。[3]
为了在体内评估脑血管痉挛，研究人员通过向兔或犬的枕大池注射自体血液来诱导蛛网膜下腔出血（aSAH）。克拉唑生坦以0.1～10 mg/kg/h的剂量进行持续静脉输注。随后进行脑血管造影以测量基底动脉的直径。该化合物以剂量依赖的方式减轻血管痉挛。在临床试验中，克拉唑生坦以1～15 mg/h的剂量进行持续静脉输注，疗程最长可达14天。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
克拉唑生坦二钠（C2₅H23N₉O₆S·2Na，分子量 = 623.55，CAS 503271-02-1）为固体粉末。储存时，应将粉末密封避光，于-20℃保存，最长可达3年。体外实验时，可配制DMSO储备液（10-50 mM），并于-80℃保存，最长可达6个月；或于-20℃保存，最长可达1个月。体内静脉给药时，可使用生理盐水或5%葡萄糖溶液配制。二钠盐可提高其水溶性。临床研究表明，克拉唑生坦的药代动力学呈线性，半衰期约为2-3小时。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床试验中，克拉唑生坦总体耐受性良好。最常见的不良反应为低血压、肺水肿和贫血。作为一种研究级化合物，它不适用于人类或兽医用途。操作化学品时应遵循标准的实验室安全预防措施。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
克拉唑生坦是一种小分子药物，已完成最多的III期临床试验（涵盖所有适应症），并有两个在研适应症。内皮素 (ET)-1 在蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的发生发展中起着核心作用，这已通过多种动物模型中选择性 ET(A) 受体拮抗剂成功治疗该血管痉挛得到证实。克拉唑生坦是一种选择性 ET(A) 受体拮抗剂，也是首个经临床证实参与脑血管痉挛发病机制的药物。因此，本研究旨在阐明克拉唑生坦影响脑血管内皮素 (A) 受体介导的收缩的药理学特性。 [3] 白细胞介素-33 (IL-33) 是 IL-1 家族的新成员，它通过其受体 ST2 传递信号，诱导 T 辅助细胞 2 (Th2) 细胞因子的合成，并介导炎症反应。我们研究了 IL-33 在抗原诱导的痛觉过敏中的作用。重组 IL-33 以时间和剂量依赖的方式诱导皮肤和关节机械性痛觉过敏。可溶性 ST2（IL-33 的诱饵受体）、IL-1 受体拮抗剂 (IL-1ra)、波生坦（一种双重内皮素 (ET)A/ET(B) 受体拮抗剂）、克拉罗齐特（一种 ET(A) 受体拮抗剂）或吲哚美辛（一种环氧合酶抑制剂）均能抑制痛觉过敏。 IL-33 可诱导 IL-18(-/-) 小鼠出现痛觉过敏，但在 TNFR1(-/-) 或 IFNγ(-/-) 小鼠中则无此作用。阻断 IL-15 或拟交感神经胺类药物（胍乙啶）对 IL-33 诱导的痛觉过敏无影响。此外，甲基化牛血清白蛋白 (mBSA) 诱导的皮肤和关节机械性痛觉过敏依赖于 TNFR1 和 IFNγ，并可被 sST2、IL-1ra、波生坦、氯罗嗪和吲哚美辛阻断。mBSA 还能显著诱导 IL-33 和 ST2 mRNA 的表达。重要的是，我们发现 mBSA 通过 IL-33→TNFα→IL-1β→IFNγ→ET-1→PGE2 信号通路诱导痛觉过敏。因此，这些结果表明IL-33是免疫炎症性痛觉过敏的关键介质，通常与Th1免疫反应有关，揭示了IL-33在关键免疫药理学通路中先前未知的功能，该通路可能具有治疗潜力。[4]
克拉佐生坦二钠是由Actelion（现为强生公司旗下）开发的一种选择性ETA受体拮抗剂。内皮素-1是一种强效血管收缩剂，可导致动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）后发生脑血管痉挛。克拉佐生坦已在日本获批用于预防aSAH后的脑血管痉挛，但尚未在美国或欧洲获批。该化合物目前仅供研究使用，其研究级制剂尚未获得日本以外地区监管机构的批准用于临床。 |
| 分子式 |
C25H23N9NA2O6S
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|---|---|
| 分子量 |
623.55
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| 精确质量 |
621.113
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| 元素分析 |
C, 48.31; H, 3.41; N, 20.28; Na, 7.40; O, 15.44; S, 5.16
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| CAS号 |
503271-02-1
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| 相关CAS号 |
180384-56-9; 503271-02-1 (sodium)
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| PubChem CID |
51346597
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
|
| LogP |
3.186
|
| tPSA |
178.55
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
15
|
| 可旋转键数目(RBC) |
11
|
| 重原子数目 |
43
|
| 分子复杂度/Complexity |
911
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
S(C1C=CC(C)=CN=1)([N-]C1C(=C(N=C(C2C=CN=C(C3=NN=N[N-]3)C=2)N=1)OCCO)OC1C=CC=CC=1OC)(=O)=O.[Na+].[Na+]
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| InChi Key |
PZNSONUYVNYXJZ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H21N9O6S.2Na/c1-15-7-8-20(27-14-15)41(36,37)32-24-21(40-19-6-4-3-5-18(19)38-2)25(39-12-11-35)29-22(28-24)16-9-10-26-17(13-16)23-30-33-34-31-23;;/h3-10,13-14,35H,11-12H2,1-2H3;;/q-2;2*+1
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| 化学名 |
disodium;[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(1,2,3-triaza-4-azanidacyclopenta-2,5-dien-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-(5-methylpyridin-2-yl)sulfonylazanide
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| 别名 |
Ro 61-1790 disodium; VML 588 disodium; Clazosentan sodium; Clazosentan disodium salt; Clazosentan disodium; Clazosentan sodium [JAN]; Clazosentan disodium salt [MI]; 180384-56-9; AXV-034343; VML-588; Ro-61-1790; AXV-343434; Ro 61-1790; ACT-108475; AXV-034343 disodium
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6037 mL | 8.0186 mL | 16.0372 mL | |
| 5 mM | 0.3207 mL | 1.6037 mL | 3.2074 mL | |
| 10 mM | 0.1604 mL | 0.8019 mL | 1.6037 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Sulfatroxazole-d4
ETA antagonist 2
Rendomab B4
Diosuxentan
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